神經脊髓炎譜系疾病和多發性硬化患者疼痛特點的對比研究

周晶，付紅梅

(川北醫學院附屬醫院神經內科，四川 南充 637000)

視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)是一組免疫介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘性疾病，該病反復發作可造成累積性神經功能缺損，嚴重影響患者的日常生活、社會活動[1]。疼痛也是 NMOSD 患者常見癥狀之一[2-3]，可以發生于疾病的早期 ，甚至可以是首發癥狀[4]，但臨床上常常容易忽略，特別是輕度疼痛患者往往不能及時有效發現及治療。隨著患者對生活質量的要求逐漸提高，疼痛問題越來越引起大家的重視。多發性硬化(multiple sclerosis，MS)患者疼痛也較常見，研究顯示MS患者診斷時有40%～65%，甚至高達86%的患者出現疼痛[5-7]，但臨床上NMOSD的疼痛有時很難從癥狀上與MS鑒別，常常誤診，且沒有得到合適的關注[8]。目前國內對于NMOSD患者疼痛的研究極少。為進一步認識NMOSD的疼痛特點，本研究回顧性分析總結NMOSD患者的疼痛特點，并與MS患者的疼痛特點進行對比分析，以提高臨床對NMOSD及MS患者疼痛的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性調查2014年1月至2017年12月在川北醫學院附屬醫院神經內科就診的NMOSD患者32例及同期就診的MS患者35例。其中NMOSD患者，男性5例(15.7%)，女性27例(84.3%)，年齡22～71歲，平均(38.8±12.5)歲，病程0.2～13年(中位數0.7年)；MS患者，男性11例(31.4%)，女性24例(68.6%)，年齡25～68歲，平均(41.5±16.1)歲，病程0.1～15年(中位數1.1年)。

1.2 病例入排標準

NMOSD 患者均符合2015年國際IPND制定的NMOSD診斷標準，MS 患者均符合2010年Mc Donald修訂版診斷標準[9]。排除標準：(1)惡性腫瘤、自身免疫性疾病患者；(2)有精神癥狀、認知功能障礙、聽力損害等影響疼痛判斷的患者；(3)有腦出血、腦炎、腦腫瘤等繼發性疼痛患者。收集的內容包括疼痛的部位、性質、嚴重程度分級、發作頻率、持續時間、伴隨癥狀、頭部及脊髓MRI資料。

1.3 研究方法

對比分析NMOSD 和MS 患者的臨床資料，采用數字疼痛強度量表(numerical rating scale，NRS)進行疼痛程度評估，疼痛程度用0～10分表示，1～3 分為輕度疼痛、4～6分為中度疼痛和7～10分為重度疼痛，患者根據自己疼痛程度選擇相應的數字。對比兩組疼痛程度、起病部位、疼痛性質、持續時間、MRI病變部位、治療情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 NMOSD和MS患者基本病例資料比較

NMOSD患者男女比例約1∶5，所有患者中疼痛患者22例(68.8%)，MS患者男女比例約1∶2，疼痛患者11例(31.4%)，兩組患者性別、平均年齡及病程差異無統計學意義(表1)。

2.2 NMOSD和MS患者疼痛情況分析

NMOSD患者疼痛發生率為68.8%，明顯高于MS患者的31.4%(P=0.002)，NMOSD患者疼痛以中度疼痛為主，其次為輕度疼痛和重度疼痛，而MS患者以輕度疼痛為主，其次為中度疼痛，而重度疼痛較少。NMOSD患者的中度和重度疼痛比例明顯高于MS患者，且差異有統計學意義(72.5%vs.36.4%,P=0.044)。疼痛性質方面，痛性痙攣比例NMOSD患者略高于MS患者，但差異無統計學意義(P=0.602)。

疼痛部位方面，NMOSD患者主要為肢體疼痛(占50%)，下肢多于上肢，其次為軀干和頭頸部，而MS患者主要為頭部疼痛(占63.6%)，其次是肢體和軀干。

表1 NMOSD和MS患者臨床及影像學資料[n(%)]

*注：a表示中度與重度疼痛發病率比較。

2.3 NMOSD和MS患者神經受累情況比較

NMOSD患者視神經受累顯著多于MS組(87.5%vs.25.7%,P<0.001)。NMOSD患者中，31例完成脊髓MRI檢查的患者(1例未做)，脊髓均出現疾病受累，大部分患者受累脊髓節段≥3(81.2%)，頸髓受累最多(37.5%)，其次是頸髓合并胸髓(34.3%)，再次是胸髓(18.8%)。而MS患者的脊髓受累比例更低(28.6%，P<0.001)，主要為頸髓、其次為胸髓，且脊髓病變節段數量絕大多數小于3節。腦神經受累方面，MS患者略高于NMOSD患者，但無統計學意義。NMOSD患者腦干受累更常見，而MS患者腦室旁受累更常見。而腦和脊髓同時受累的患者數，NMOSD組明顯高于MS組(P=0.019)。典型病例圖片見圖1。

2.4 NMOSD和MS患者疼痛治療情況

疼痛治療方面，兩組患者治療常用藥物為解熱鎮痛藥、卡馬西平、加巴噴丁、曲馬多，常配合甲鈷胺、維生素B1治療，用藥方面未見顯著不同。

3 討論

疼痛是NMOSD和MS患者常見癥狀[10]，其對生活質量影響較大[11]，但因部分患者疼痛程度較輕且臨床重視不夠，常被忽略。本研究顯示高達68.8%的NMOSD患者存在疼痛，與Zhao等[12]的62%的報道相近，而本研究顯示僅31.4%的MS患者有疼痛癥狀。NMOSD患者較MS患者更容易發生疼痛，與Qian等[3]和孫慶利等[13]的報道一致，分析可能原因為NMOSD脊髓損害較MS更常見及更嚴重[3]。既往研究報道MS患者診斷時疼痛發生率約40%～65%，也有研究[14]報道約2/3的MS患者會出現疼痛，甚至有疼痛率高達86%的報道[5-7]，最近的研究顯示MS疼痛的患病率為42%[15]，而本研究中MS患者的疼痛比例約31.4%，低于多數研究報道，考慮主要與醫生重視程度不夠有關，醫生主要關注患者的殘疾，對疼痛存在一定程度的忽略，部分疼痛被誤認為由患者焦慮抑郁障礙所導致的軀體形式障礙所致，其他原因考慮與樣本量、不同人種、疼痛閾值、患者生活質量要求高低等多種因素有關。

疼痛程度方面，本研究顯示，NMOSD 組的重度及中度疼痛率為72.5%(略高于Zhao等[12]的報道)明顯高于MS組(36.4%,P=0.044)。而國內孫慶利等[13]報道兩組間輕度疼痛與中重度疼痛差異無統計學意義，需要后續更大樣本量進一步研究。疼痛程度與其他因素的關系方面，Zhao等[12]研究顯示，NMOSD和 MS患者的疼痛程度與年齡、病程、發作次數及水通道蛋白4的表達并無明顯相關性。MS患者疼痛程度方面，本研究最高達到9.0分，Seixas等[5]報道葡萄牙人最高(6.7±1.8)分，而伊朗人等最高報道可達(8.6±1.3)分，分析可能是伊朗人的疼痛程度更高或者疼痛閾值更低[8]。而本研究中MS組中重度疼痛患者僅4例(占36%)，低于Shahrbanian等[15]的60%嚴重疼痛的報道，盡管MS疼痛發生率較低，但疼痛嚴重程度可能較高，MS疼痛與較高的抑郁，焦慮，睡眠問題和認知缺陷水平相關，而且疼痛患者比非疼痛患者更容易導致殘疾的發生，因此需要加強識別疼痛原因并尋找有效治療方法。本研究與其他研究的差異考慮與樣本量較小，且疼痛是一種主觀體驗，其分數可能會受到記憶扭曲、回憶偏差和反應轉移等多因素影響有關。

疼痛部位及神經受累方面，Kanamor等[4]報道NMOSD患者疼痛部位主要為胸部、四肢、背部，且疼痛部位與病變脊髓節段有關[16]。本研究顯示，患者疼痛部位與神經受累部位和節段相吻合。NMOSD患者中，疼痛主要為頸胸部，其次為肢體，相應脊髓受累情況為頸髓受累最多(37.5%)，其次是頸髓合并胸髓(34.3%)，再次是胸髓(18.8%)，雖然腦部受累比例不低 (46.9%)，但有頭痛癥狀的患者并不多(9.1%)。MS患者方面，研究顯示頭痛最多見[12]，其次為背部[5]，Drulovic等[17]亦報道頭部疼痛常見，其次為肢體，最近Ghajarzadeh等[8]研究顯示MS患者有40.9%的經受每月1～3 d的疼痛，疼痛部位上肢 (52.3%)、頭部(18.2%)、下肢(18.2%)，跟ShayestehAzar等[18]報道結論一致。本研究亦顯示，MS患者主要為頭頸部疼痛，其中頭痛以顳部和枕部常見，疼痛性質以搏動性疼痛和痛性痙攣為主，與刁曉君等[19]研究一致。本研究頭頸部疼痛占63.6%，其次為肢體、軀干，與孫慶利[13]和Drulovic等[17]的報道一致，但與Ghajarzadeh[8]和ShayestehAzar等[18]報道不一致，后者上肢的疼痛比例較高，需要進一步研究討論。另外本研究還顯示NMOSD大部分患者受累脊髓節段≥3(81.2%)，而MS患者脊髓病變節段數量絕大多數<3節，與孫的報道類似[12]。腦神經受累方面，MS患者略高于NMOSD患者，但無統計學意義。NMOSD患者腦干受累更常見，而MS患者腦室旁受累更常見。而腦和脊髓同時受累的患者數，NMOSD組明顯高于MS組(P=0.019)。

對于疼痛的治療方面，痛性痙攣可選用卡馬西平、加巴噴汀、普瑞巴林或巴氯芬等藥物。而慢性疼痛患者可應用阿米替林、普瑞巴林、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)及去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(NaSSA)等抗抑郁藥[20]。研究顯示藥物治療后有75%的MS患者疼痛可以緩解[8]。有本研究中患者實際運用較多的藥物為非甾體類解熱止痛藥、加巴噴汀、卡馬西平等藥物，絕大多數患者疼痛癥狀能改善，但也有個別患者在爆發痛時使用了阿片類止痛藥物如嗎啡緩解臨時癥狀。Qian等[3]研究認為與MS患者相比，NMO患者使用處方止痛藥更頻繁，通常需要超過1種藥物，但其似乎很難通過藥物干預控制。未來的研究應評估有效性的多學科和多模式的疼痛管理方法。而本研究中兩類患者的止痛用藥情況本研究未發現顯著差異，考慮與樣本量較小及入組者的病變嚴重程度有關。

總之，研究顯示 NMOSD 患者的疼痛發生率很高，疼痛部位及受累神經等與MS患者疼痛情況存在諸多差異，臨床上應重視兩組患者的疼痛共性與個性，注意診斷與鑒別診斷。而目前對于疼痛發生的機制以及疼痛相關的危險因素、治療手段等方面的認識仍非常有限，需要進一步行多中心大樣本的研究來深入探討，從而加深對疾病的認識指導臨床診治。