普瑞巴林聯合依托考昔治療乳腺癌根治術后疼痛的臨床療效觀察

林濤，江平，代月娥，李祥奎，宋俊梅

(四川省人民醫院，1.麻醉科；2.心功能科，四川 成都 610072)

目前，乳腺癌已成為我國婦女最常見的惡性腫瘤[1]，我國乳腺癌新發病率占世界的12.2%[2]。乳腺癌最為有效的治療方法是早期行乳腺癌改良根治術，該術式最重要的是腋窩淋巴清掃[3]，但在腋窩淋巴清掃過程中不可避免的會對胸壁的神經牽拉，造成神經的炎性反應從而產生疼痛，25%～60%的患者術后會出現手術區域的疼痛[4]。非甾體類抗炎藥(如美洛昔康、依托考昔等)常用于術后疼痛，有確切的療效，但對于術后出現神經炎性疼痛效果不佳，且不能有效減少術后慢性疼痛發病率。普瑞巴林作為一種新型γ-氨基丁酸結構類似物，對神經病理性疼痛治療有著顯著的療效[5]。因此，本研究旨在探討普瑞巴林聯合依托考昔在乳腺癌根治術后疼痛中的臨床效果，為緩解術后疼痛尋找更有效方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取四川省人民醫院2016年9至2017年9月行乳腺癌改良根治術患者60例。入組條件：門診病檢提示乳腺癌，擬行乳腺癌改良根治術。排除條件：(1)肝、腎功、心臟病變者；(2)對非甾體類抗炎藥、普瑞巴林過敏者；(3)消化道潰瘍病史者。將所有患者隨機分為觀察組和對照組，每組各30例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

兩組患者在均行乳腺癌改良根治術。對照組患者術后口服依托考昔片(商品名：安康信，荷蘭Merck Sharp & Dohme B.V，批準文號：H20160311，規格：120 mg/片)60 mg,1次/d。觀察組組患者給予依托考昔片60 mg,1次/d，以及普瑞巴林(商品名：樂瑞卡，輝瑞公司，批準文號：J20100101，規格；75 mg/片)75 mg，2次/d。兩組患者均治療兩周。

1.3 觀察指標

(1)比較治療后1 d、2 d、3 d、7 d、10 d、14 d的視覺模擬評分(VAS)。VAS評分： 0～10分，分值高疼痛程度重。(2)采用治療后14 d VAS評價術后鎮痛滿意度[6]：0分為優；<3分為良； 3～4分為一般； 5～9分為差；優、良認為滿意，一般、差認為不滿意。(3)分析患者藥物副作用的發生情況。(4)觀察治療后1 d、2 d、3 d、7 d、10 d、14 d血清測量IL-1β、IL-6、TNF-α含量。采用酶聯免疫吸附測定實驗以Zenith 340RT型全自動酶標分析儀(中國天津秀鵬)檢測，所用試劑盒由中國南京建成生物工程研究所提供。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者治療后VAS評分比較

觀察組患者治療后3 d、7 d、10 d、14 d的VAS評分低于比對照組(P<0.05)。兩組患者治療后1 d、2 d的VAS評分比較，差異無統計學差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療后VAS評分比較分)

**P< 0.05，與對照組比較。

2.2 兩組患者治療后滿意度比較

治療后，觀察組鎮痛滿意度為83.3%，明顯高于對照組的60.0%(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療后鎮痛滿意度比較

**P<0.05，與對照組比較。

2.3 兩組患者治療后副作用比較

觀察組患者出現藥物副作用發生率為10.0%，低于對照組的20.0%(P<0.05)，見表4?；颊叱霈F的不適經對癥治療后癥狀均得到緩解。

表4 兩組患者治療后副作用比較

**P<0.05，與對照組比較。

2.4 兩組患者治療后IL-1β、IL-6、TNF-α比較

治療后各時間點，觀察組患者的IL-1β、IL-6、TNF-α均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者IL-1β、IL-6、TNF-α比較

**P< 0.05，與對照組比較。

3 討論

乳腺癌是女性最常見的腫瘤，發病率有逐年增加的趨勢，嚴重威脅女性健康[7]。目前，國際推薦治療乳腺癌的首選方案為手術切除，乳腺癌改良根治術為首選術式，而腋窩淋巴清掃則是該術式的重要組成，術中對支配肩臂運動的胸長神經和胸背神經附近淋巴結的清掃時往往會對神經產生牽拉，從而引起神經的炎性反應[8]，對患者術后造成急慢性的疼痛，稱為乳腺癌術后疼痛綜合征(post-mastectom pain syndrome,PMPS)，大部分學者認為其屬于神經病理性疼痛范疇[9]。PMPS在臨床的預防和治療中并未給予足夠重視，給乳腺癌患者帶來精神和身體的雙重影響，如何減少PMPS的發生是臨床迫切需要解決的問題。研究[11]表明預防和治療PMPS的關鍵是減少術后炎性反應和控制中樞敏化。

減輕術后炎性反應首選藥物為非甾體類抗炎藥物，其作用機制主要是通過對環氧合酶活性的抑制，以促使前列腺素合成降低，從而充分發揮解熱、抗炎、鎮痛等作用[11]。在非甾體類消炎藥物中，依托考昔的抗炎效果較好，不會抑制有消化道保護作用的環氧化酶-1，因而不良反應較少，口服吸收好，進入人體后92%與血漿蛋白結合，代謝完全[12]。

抗驚厥藥物廣泛應用于中樞敏化的預防及治療[13]，臨床常用的抗驚厥藥物為普瑞巴林和加巴噴丁。普瑞巴林可以抑制神經遞質 γ-氨基酸類衍生物的產生，從而能夠阻斷電壓依賴性鈣通道，使鈣離子內流減少，因而使興奮性神經遞質的釋放減少，達到有效控制神經痛的療效，生物利用度可達到 90%，耐受性良好[14]。該藥物機制方面與加巴噴丁具有一定相似性，但加巴噴丁口服給藥吸收緩慢，3～4 h才可達到最大血漿濃度，呈非線性藥代。與此相反，普瑞巴林的吸收快，1 h內即可達到最大血藥濃度，呈線型藥代。因此，普瑞巴林的藥代動力學比加巴噴丁有明顯優勢[15]。

以往研究[16]發現，普瑞巴林聯合依托考昔治療梨狀肌綜合征取得良好效果，梨狀肌綜合征的發病機理是炎性疼痛和神經病理性疼痛并存，與PMPS的起病相似，故本研究選擇普瑞巴林聯合依托考昔治療及預防PMPS。本研究發現觀察組服藥后3 d、7 d、10 d、14 d的VAS評分明顯低于對照組(P<0.05)，說明聯合應用藥物對術后疼痛的緩解是明顯優于單用藥物。在術后鎮痛滿意度調查中發現，普瑞巴林聯合依托考昔治療術后患者鎮痛滿意度為83.3%，高于對照組的60.0%；并且在觀察組中鎮痛優、良患者高于對照組，表明聯合用藥對術后患者有更好的鎮痛效果，且能提高患者的滿意度，有利于術后康復。普瑞巴林聯合依托考昔治療并未增加藥物的副作用，并且優于單用依托考昔。研究[17]表明血清炎性指標(IL-1β、IL-6、TNF-α)參與炎性細胞因子的合成和釋放，與疼痛程度有一定關系，調節相關免疫反應可達到理想的鎮痛效果。本研究也證實觀察組患者IL-1β、IL-6、TNF-α在治療后1 d、2 d、3 d、7 d、10 d、14 d含量均明顯低于觀察組，表明普瑞巴林聯合依托考昔能減少炎性因子的產生，從而減少對機體的損傷和中樞敏化的產生，避免患者出現PMPS，有利于乳腺癌術后患者的快速康復。

綜述所述，普瑞巴林聯合依托考昔治療乳腺癌根治術后疼痛療效好，且不良反應少，并可降低血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平，值得推廣。但本研究病例較少，有待于大樣本、多中心實驗進一步驗證。