質子治療腫瘤研究的可視化分析*

廖亦然，田金徽，張秋寧，邵麗華，楊震，王小虎

730000蘭州，蘭州大學第一臨床醫學院(廖亦然、邵麗華);730000蘭州，蘭州大學循證醫學中心(田金徽); 730000蘭州，甘肅省腫瘤醫院(張秋寧、王小虎);730000蘭州，蘭州大學基礎醫學院(楊震)

腫瘤放療的基本原則在于增加腫瘤劑量的同時能更好保護正常組織，質子放療作為目前最先進的放療技術之一，能很好地體現這一原則[1]。1946年，哈佛大學的Wilson[2]最先提出質子具有應用于腫瘤放射治療的潛力，從理論上介紹了質子如何治療局部腫瘤。至20世紀80年代末，日本、瑞士、瑞典及英國研究者先后加入研究行列，現有美國、日本、德國、瑞士、俄羅斯、瑞典、中國等26個國家的研究中心開展了該領域研究[3-4]。

迄今為止，許多學術期刊發表了質子治療腫瘤的文獻，隨著研究的深入，也勢必會有更多的文獻被發表。然而，鮮有人嘗試系統地分析這些文獻數據特征或規律，因此全面分析該研究的現狀十分必要。本文采用可視化方法對相關文獻進行分析，用具體直觀的圖文揭示該領域的研究現狀及熱點，以期為進一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索 PubMed、 EMBASE數據庫，所有數據均檢索至2018年5月17日。PubMed 數據庫檢索式:("Proton Therapy"[Mesh]) OR (Proton Therapy[Title/Abstract]) OR Proton Therapies[Title/Abstract]) OR Proton Beam[Title/Abstract]) OR Proton Beam Therapy[Title/Abstract]) OR Proton Beam Therapies[Title/Abstract]);EMBASE數據庫檢索式：′Proton Therapy′/expOR′Proton Therapy′:ab,tiOR′Proton Therapies′:ab,ti OR ′Proton Beam′:ab,ti OR ′Proton Beam therapy′:ab,ti OR ′Proton Beam Therapies′:ab,ti。

1.2 文獻處理

初檢獲得6 644篇文獻。兩位研究者獨立閱讀并排除會議摘要、資訊、新聞報道及重復的文獻，并交叉核對，對有分歧而難以確定的文獻，通過討論或由第3位研究者決定。最終納入有效文獻4 257篇。

1.3 方法

運用BICOMS-2(Bibliographic Item Co-Occurrence Mining System，書目共現分析系統)軟件[5]對作者、作者單位、國家、期刊、年份、關鍵詞信息進行分析，生成共現矩陣；采用UCINET中的NetDraw軟件處理作者、作者單位、國家、關鍵詞共現矩陣，生成社會關系圖；利用gCLUTO對主要關鍵詞進行聚類分析。

2 結 果

2.1 文獻發表年份及期刊

如圖1所示，1972～2017年文獻量總體呈階梯式上升。1972～2005年發文量少于50篇，2006年發文量陡然上升，2006～2012年發文量介于100～300篇，2013年發文量再次暴增，2013～2017年發文量大于400篇；2018年至5月17日發文量有206篇。

圖1文獻發表時間和數量

Figure1.PublishedTimeandQuantityoftheIncludedArticles

統計顯示，共771種期刊發表了質子治療腫瘤方面的文獻，但載文量大于200篇的期刊僅3種：International Journal of Radiation Oncology Biology Physics(455, 10.69%)、Medical Physics(229,7.02%)、Physics in medicine and biology(226, 5.3%)。載文量介于100～200篇的期刊有2種：Radiotherapy and Oncology(154, 3.62%)、Acta Oncologica(137, 3.22%)。其余766種期刊載文量少于100篇，其中414種期刊載文量僅1篇(圖2)。

圖2期刊出現頻次及其數量分布圖

Figure2.JournalsandArticlesaboutProtonTherapyforTumors

2.2 國家

全世界共70個國家有質子治療腫瘤方面的文獻發表；其中，發文量前5位為美國(1 930,45.34%)、日本(386,9.07%)、德國(333,7.82%)、英國(254,5.97%)、法國(205,4.82%)；發文量介于100～200篇的國家有3個，為荷蘭、瑞士、意大利；其余62個國家(88.57%)發文量少于100篇。

如圖3所示，連線表示兩國同時出現在某一文獻中，連線的多少表示關聯的密疏。發文量最多的美國處于網絡圖的中心位置，為中心節點；日本、德國、英國、法國、瑞士、意大利等圍繞在中心節點周圍并與之關聯緊密；邊緣節點西班牙、挪威、俄羅斯聯邦、捷克共和國等直接或通過中間節點與中心節點保持聯系，但關聯稀疏。

圖3國家的社會關系圖

Figure3.RelationsamongCountries

Each point represents a country; the nearer the point is to the center, the more times it appears in the literature. The line between every two points indicates that two countries appear in the same article. The more lines there are between two countries, the more times they appear together in the same article.

2.3 作者、作者單位

10 375名作者發表了相關文獻，發文量1～47篇不等，Li Z(University of Florida, United States)、Mendenhall NP(University of Florida, United States)等發文量較多，大多數作者(5 858, 56.41%)僅發表1篇文獻，該研究高產量作者不多。

從事該研究的機構多達1 820個。前10位機構出現頻次介于49～296次，其中僅2個出現頻次超過200次，依次為美國的Anderson Cancer Center和Massachusetts General Hospital(表1)。

2.4 作者合作關系

10 375名中49位高產作者構成了4個主要的研究團體：第一個研究團體(A)作者最多，由美國Massachusetts General Hospital 及MD Anderson Cancer的20位作者構成；第二個研究團體(B)作者較少，全部由美國University of Florida 的9位作者構成；第三個研究團隊(C)作者較多，均由日本University of Tsukuba 的12位作者構成；第四個研究團隊(D)作者最少，由瑞士 Paul Scherrer Institute 的4位作者和Dendale R(Institut Curie, France)及Sugahara S(University of Tsukuba)共6位構成。各團體不是封閉的，而是通過中間作者Chang JY(MD Anderson Cancer Center)、Zhu XR(MD Anderson Cancer Center)、Hoop BS(University of Florida)、Lomax AJ(Paul Scherrer Institute)、Sugahara S(University of Tsukuba)保持著相互交流與合作(圖4)。

表1前10位作者、作者單位一覽表

Table1.Top10AuthorsandInstitutes

RankingAuthor (Institute)Number of articlesRankingInstituteNumber of articles1Li Z(University of Florida, United States)471MD Anderson Cancer Center, United States2962Mendenhall NP(University of Florida, U-nited States)462Massachusetts General Hospital, United States2693Hoppe BS(University of Florida, United States)443University of Pennsylvania, United States1314Mizumoto M(University of Tsukuba, Ja-pan)444University of Florida, United States1215Sakurai H(University of Tsukuba, Japan)435University of California, United States1116Paganetti H(Massachusetts General Hos-pital, United States)386Paul Scherrer Institute, Switzerland987Mohan R(MD Anderson Cancer Center, United States)377University of Tsukuba, Japan928Okumura T(University of Tsukuba, Ja-pan)358Mayo Clinic, United States879Chang JY(MD Anderson Cancer Center, United States)349Institut Curie, France5210Tsuboi K(University of Tsukuba, Japan)3410University of Maryland, United States49

圖4作者社會關系圖

Figure4.RelationsamongAuthors

Each point represents a country; the line between every two points indicates that two authors appear in the same article. The more lines there are between two authors, the more times they appear together in the same article. A, B, C, and D represent four groups composed of closely related authors. Groups maintain contact through certain authors.

2.5 作者單位合作關系

發文量大于等于16篇的作者所在單位構成的社會關系圖(圖5)顯示，MD Anderson Cancer Center發文量最多，且與其他單位共同出現在同一篇文獻中頻次最多，處于網絡圖的中心位置，為中心節點。Massachusetts General Hospital、University of Pennsylvania、University of Florida緊緊圍繞在中心節點周圍并與其保持著緊密聯系；而其他節點與之聯系相對稀疏。

圖5作者單位社會關系圖

Figure5.RelationsamongEmployers

Each point represents an employer; the nearer the point is to the center, the more times it appears in the literature. The line between every two points indicates that two employers appear in the same article. The more lines there are between two employers, the more times they appear together in the same article.

2.6 主要關鍵詞

2.6.1 主要關鍵詞社會關系分析及聚類分析 納入的文獻有實質意義主要關鍵詞有2 687個，“proton therapy”為第一位關鍵詞，出現頻次為2 492次(占17.81%)；出現1次的主要關鍵詞有1 728個；其中累積頻率達50.2%的主要關鍵詞有41個。41個主要關鍵詞的社會關系圖(圖6)顯示：“proton therapy”處于網絡的中心位置，其中心性最強；圍繞著 proton therapy 形成了以 cancer radiotherapy、intensity modulated radiation therapy、dosimetry、prostate cancer、procedures等研究熱點的結構主體。

圖6主要關鍵詞社會關系圖

Figure6.RelationsamongKeywords

Each point represents a keyword; the nearer the point is to the center, the more times it appears in the literature. The line between every two points indicates that two keywords appear in the same article. The more lines there are between two keywords, the more times they appear together in the same article.

2.6.2 主要關鍵詞聚類分析 利用gCLUTO 軟件對41個主要關鍵詞進行聚類分析，生成可視化矩陣圖(圖7)。該圖中矩形的顏色可客觀反映質子治療腫瘤的研究熱度，顏色越深，表示該矩形所對應的關鍵詞共同出現的頻次越高；矩陣中的每一層，代表由該矩陣中對應關鍵詞組成的一大研究主題。該矩陣圖提示，質子治療腫瘤研究主要涉及三大主題。主題1：質子治療前列腺癌、非小細胞肺癌、兒童腫瘤及肝細胞癌等腫瘤治療的研究及其劑量分布、放射生物效應、放射損傷的研究；主題2：質子治療脊索瘤、顱底腫瘤、軟骨肉瘤；主題3：質子治療腫瘤相關設備、程序、運算法則的研究。

圖7主要關鍵詞可視化矩陣

Figure7.VisualMatrixofMajorKeywords

The small rectangles and the lines on the left are generated by gCLUTO for 41 keywords; the colored part of the graph in the middle is a matrix. The color of the small rectangle can objectively reflect the research on proton therapy for tumors. The darker the color is, the more frequent the corresponding keywords appear. Each layer represents a major research topic consisting of all keywords in the matrix.

3 討 論

本研究檢索 PubMed、EMBASE數據庫，在一定程度上反映質子治療腫瘤研究現狀。主要獲得了如下發現：①1972～2018年發文量呈階梯式上升，自2013年發文量暴增后，近5年發文量上升幅度減慢，趨于持平狀態；③期刊總數量較多，排名前10的期刊中8種期刊均屬醫學放射物理的雜志，表明目前該領域的文獻主要發表在此類期刊；③美國、日本、德國發文量居世界前3位，在該研究領域走在世界前列，技術較成熟。④眾多作者僅構成4個主要研究團體，表明各作者的合作意識有待加強，特別是跨機構合作。美國的MD Anderson Cancer Center、 Massachusetts General Hospital發文量位居首位和次席，其高產作者構成了作者數量最多的研究團體(A)；美國University of Florida 的Li Z、Mendenhall NP等作者構成了另一研究團體(B)，由此可見，美國在質子治療腫瘤研究中貢獻巨大，特別是MD Anderson Cancer Center、Massachusetts General Hospital、University of Florida。4個團體內部關聯緊密，但各機構跨團體合作少，因此推測在該領域的合作研究將有較大的發展潛力。

以“質子治療腫瘤”為主題的文獻中，具有實際意義的主要關鍵詞有2 687個，其中“proton therapy”、“cancer radiotherapy”、“prostate cancer”、“intensity modulated radiation therapy”出現頻次最多。在關鍵詞社會網絡圖中，這些關鍵詞居中心位置，它們與其他高頻關鍵詞關聯緊密，反映出在網絡圖中的節點效應和中心地位。高頻關鍵詞聚類分析發現，該研究主要涉及質子的相關設備程序、質子的放射物理特性及放射生物效應、質子治療各類腫瘤及放射損傷等的研究。

傳統放療技術治療腫瘤時可能出現嚴重的放療反應[6]。與已進入瓶頸期的主流治療方式光子治療相比，質子束具有獨特的Bragg峰物理特性和優越的放射生物學特性[相對生物學效應(RBE)]比光子高10%左右，劑量能在治療靶區處大量沉積，而臨近和遠離腫瘤的正常組織接受的劑量很少，優于傳統的光子治療[7-8]。因此，質子在腫瘤治療上有著廣闊的應用前景，現已獲得學術界的青睞，特別是近5年來，質子在腫瘤治療研究方面掀起了新的研究熱潮。目前質子治療的臨床適應癥主要包括中樞神經系統腫瘤如腦轉移瘤、垂體瘤、腦動靜脈畸形、腦膜瘤、星形細胞瘤等；顱底腫瘤如脊索瘤等；眼部脈絡膜黑色素瘤、眼眶腫瘤等；頭頸部腫瘤如鼻咽癌、口咽癌等；胸腹部腫瘤如肺癌、肝癌、食道癌等；盆腔腫瘤如前列腺癌、子宮腫瘤等[9-15]。

然而值得注意的是，即使質子治療有廣泛應用前景，但其治療成本仍遠高于現有放療技術。隨著科技進步及研究的發展，質子治療的成本必將下降。這是一個漫長的過程，成本效益比勢必會影響質子在腫瘤治療中的應用[16]。

本研究以質子治療腫瘤為載體，應用可視化分析手段對質子治療腫瘤文獻進行分析，但也存在一些不足，主要表現在2個方面：(1)本研究納入的文獻全部來自 PubMed、EMBASE數據庫，因此在數據選擇上可能存在偏倚；而且研究結果不代表這一領域研究的全貌，不代表全球范圍該研究的全部信息；(2)本研究結果與結論僅適用于質子治療腫瘤文獻信息的分析層面，尚不具備直接對該學科理論的理解和應用的指導作用。

我國(含臺灣、香港)質子治療腫瘤的文獻數量呈增長趨勢，現居全世界第10位，但仍與美國、日本、德國存在較大差距，在研究主題及與其他研究機構間的交流合作上存在不足；今后，我國研究者應重視與其他機構及國家特別是美國、日本、德國間的交流合作，提高研究能力，以期在質子治療腫瘤領域中作出重大貢獻和突破。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現的不端行為承擔相應責任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關利益沖突；

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(CNKI)科技期刊學術不端文獻檢測系統學術不端檢測；

同行評議：經同行專家雙盲外審，達到刊發要求。