血管緊張素轉換酶基因多態性與血壓鹽敏感性及左室肥厚的相關性

王若琦 陸軍成 黎芳 黃妮 梁雪玲 馬麗潔 潘征

(右江民族醫學院 1臨床學院心臟內科,廣西 百色 533000；2基礎學院)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)是體內維持水鹽代謝和調控血壓的最重要系統，血管緊張素轉換酶(ACE)是RAAS的主要活性成分，ACE基因插入/缺失(I/D)多態性被認為可能與高血壓的易感性和靶器官損傷等存在相關性。血壓的鹽敏感性(SS)〔1，2〕和左室肥厚(LVH)〔3，4〕都是高血壓發生發展的獨立危險因素，與高血壓的預后密切相關，明確ACE基因I/D多態性與兩者的相關性有助于更加深入理解兩者的發生機制，制定相應的治療方案。本研究按照是否存在SS及LVH將壯族高血壓患者分組，分別檢測ACE基因I/D多態性，探討ACE基因I/D多態性與SS和LVH的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 2014年12月至2017年12月在右江民族醫學院臨床學院心臟內科住院治療，資料齊全，年齡18～80歲，同意參與研究的壯族高血壓患者為篩查對象。排除存在繼發性高血壓、嚴重肝腎功能不全、腦血管意外等疾病及不愿意參與研究者。根據冷加壓試驗檢測結果分為鹽敏感組60例，男32例，女28例，年齡53～71歲，平均(62.78±9.35)歲；鹽不敏感組60例，男30例，女30例，年齡51～74歲，平均(61.54±8.28)歲。根據LVH的檢測結果分為LVH組81例，男40例，女41例，年齡55～74歲，平均(64.03±8.47)歲；無LVH組39例，男22例，女17例，年齡51～72歲，平均(62.88±9.10)歲。各組性別和年齡等方面的差異無統計學意義(P>0.05)。所有研究對象進入研究前告知研究的性質和內容，簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1基線調查 調查研究對象的人口學信息、疾病史和家族史等。

1.2.2臨床資料 規范測量身高和體重，以電子血壓計規范測量收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)，以全自動生化儀檢測肝功能、腎功能、血糖和血脂等生化指標。

1.2.3LVH的檢測 采用飛利浦彩色多普勒超聲診斷儀檢測，由固定的技術人員操作，測量左房前后徑(LAD)、右房前后徑(RAD)、左心室舒張末徑(LVDd)、左室收縮末期內徑(LVDs)、右室舒張末期內徑(RVDd)、室間隔厚度(IVS)、左室后壁厚度(PW)和左室射血分數(LVEF)。按照Devereux校正公式計算左室重量LVM(g)=0.8×1.04×〔(LVDd+IVS+PW)3-LVDd3〕+0.6,體表面積(BSA)=0.006 1×身高+0.012 8×體重-0.152 9。左室重量指數(LVMI)(g/m2)=LVM/BSA，以LVMI>125 g/m2(男)，>110 g/m2(女)為LVH診斷標準。

1.2.4SS的檢測和判斷 目前尚無統一規范的方法和標準判定血壓的SS。近年來，國內外有研究提出，冷加壓試驗可作為可靠并且相對簡單的方法檢測SS〔5，6〕，故本研究采用冷加壓試驗檢測和判斷SS。即測量基線血壓值，然后將受試者的手掌置于冰水混合物中，計時60 s，以試驗后SBP、DBP和平均動脈壓中任一項最高值較基礎血壓值升高15 mmHg為陽性，反之為陰性。

1.2.5基因多態性檢測 根據全基因組關聯研究的相關結果和HapMap及dbSNP數據，并且參考相關文獻〔7，8〕進行檢測。常規抽取靜脈血5 ml，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，低滲分離白細胞，提取基因組DNA。Gen-Bank進行引物檢索驗證。ACE基因引物序列：上游：5′-CTG GAG ACC ACT CCC ATC CTT TCT-3′，下游：5′-GAT GTG GCC ATC ACA TTC GTC AGAT-3′。反應條件：95℃預變性5 min，94℃變性30 s，62℃退火30 s，72℃延伸30 s，40個循環，72℃再延伸5 min。產物用1.5%瓊脂糖凝膠電泳判定基因型，出現490 bp和190 bp區帶者為ID型，只有490 bp區帶者為II型，只有190 bp區帶者為DD型。

1.3統計學分析 應用SPSS17.0軟件，計數資料采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用t檢驗。

2 結 果

2.1鹽敏感組與鹽不敏感組的心臟結構指標比較 見表1。鹽敏感組和鹽不敏感組LVDs、LVDd和LVMI比較差異均有統計學意義(均P<0.05)。兩組LAD、RAD、LVEF、RVDd差異均無統計學意義(均P>0.05)。

2.2LVH組與無LVH組心臟結構指標比較 見表2。LVH組和無LVH組LAD、LVDs、LVDd、LVMI和LVEF比較差異有統計學意義(P<0.05)。兩組RAD和RVDd的差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 鹽敏感組與鹽不敏感組的心臟結構指標比較

與鹽不敏感組對比：1)P<0.05

表2 LVH組與無LVH組心臟結構指標比較

與無LVH組比較:1)P<0.05；表4同

2.3鹽敏感組與鹽不敏感組ACE基因I/D多態性檢測結果 見表3。兩組DD、ID、II型分布差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4LVH組與無LVH組ACE基因I/D多態性檢測結果 見表4。兩組II型和ID型分布差異無統計學意義(P>0.05)，LVH組DD基因型頻率明顯高于無LVH組(P<0.05)。

表3 鹽敏感與鹽不敏感組ACE基因I/D多態性檢測結果〔n(%),n=60〕

表4 LVH組與無LVH組ACE基因I/D多態性檢測結果〔n(%)〕

3 討 論

高血壓是遺傳因素和環境因素相互作用的結果，是涉及多因素與多器官的復雜心血管綜合征，是全世界都必須面對的重大公共衛生問題〔9〕?！吨袊哐獕悍乐沃改稀泛汀吨袊难芙】抵笖?2017)》都指出我國高血壓患者已超過2.7億，成為我國最重要的心血管病危險因素〔10〕。

RAAS是血壓調控最重要的系統，循環或局部的RAAS異?？赏ㄟ^影響水鹽代謝和交感神經系統等導致水鈉潴留、血管收縮，增加交感神經遞質釋放和增強特異性受體的活性等，從而升高血壓。因此，對RAAS相關基因的研究是高血壓研究領域的熱點，其中ACE基因是研究最廣泛的部分。ACE基因位于17號染色體長臂第23區，其中第16內含子存在一段DNA片段的I/D多態性，對ACE基因I/D多態性等研究較多。但不同的研究結果目前仍有爭議，尚無明確結論〔11～13〕。

鹽是高血壓最重要的環境相關因素。SS是包括人類在內的哺乳動物共有的生物學特點。不同的人對鹽負荷存在不同的血壓反應，血壓可在鹽負荷后呈現出相應升高或者降低等改變。鹽負荷后血壓隨之升高，鹽耗竭后血壓隨之降低者為SS，而對鹽負荷反應不敏感者為鹽不敏感或者稱為鹽抵抗〔1，14〕。作為高血壓的中間型和特殊類型，血壓的SS是高血壓患者心血管事件的獨立危險因子，在美國高血壓學會(ASH)頒布的高血壓新定義中被確立為高血壓早期損害的標志〔14，15〕。

LVH是心室壁增厚、心肌重量增加和心肌重塑的心肌變化現象，是高血壓重要的靶器官損害，是心力衰竭、心腦血管病的獨立危險因素。臨床上有超過30%的高血壓患者可能發生LVH，并且其發生率與高血壓嚴重程度呈正相關。高血壓伴LVH的加權危險將會加劇并促進心腦血管病的發生和進展〔3，11〕。本研究結果顯示，壯族高血壓人群中ACE基因I/D多態性與血壓的SS無顯著關聯，而與LVM存在相關，與本課題組前期的研究和既往的相關研究結論相似〔16，17〕。

心室質量受許多因素的影響，其中重要的是血壓，同時也強烈受到遺傳因素的影響，多種因素可以誘導心臟質量增加和室壁增厚，進而導致心室重構和心力衰竭等〔3，18〕。我們認為，ACE基因I/D多態性可能在LVM發生發展中發揮重要作用，與II基因型相比，DD基因型可能通過增加RAAS的神經遞質釋放和增加神經激素反應性等機制增加高血壓LVH的風險。因此，對高血壓患者盡早進行ACE基因I/D多態性檢測，盡早發現高危人群，盡早積極干預治療有助于將高血壓防治戰線前移，延緩甚至逆轉靶器官損傷，降低心血管事件及死亡風險，改善預后，具有重大的理論意義和現實價值。