補氣固脫中藥聯合氯吡格雷對老年急性冠脈綜合征患者血小板活化、斑塊穩定性指標的影響

王紅娟 鄧龍龍 王寧 李瑞玲

(1慶陽市人民醫院急診科，甘肅 慶陽 745000；2武警甘肅總隊慶陽支隊)

急性冠脈綜合征(ACS)為好發于老年群體的心血管急危重癥之一，是指由于動脈粥樣硬化破裂所致冠脈完全或不完全閉塞性的心肌缺血綜合征，可分為不穩定心絞痛和急性心肌梗死。臨床研究表明〔1〕，冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂出血后繼發血小板聚集及血栓形成，所造成的血管腔狹窄和冠脈供血不足，與ACS的發生、發展密切相關。因此，常規西醫治療ACS方案主要包括抗血栓、抗血小板聚集活化及穩定冠狀動脈粥樣硬化斑塊等，以發揮避免粥樣硬化繼續進展的作用。氯吡格雷為臨床常見的二磷酸腺苷(ADP)受體阻滯劑，可抑制ADP與血小板膜受體結合，阻礙纖維蛋白原與糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體的結合，從而實現強效抗血小板聚集和活化的目的。有學者提出〔2〕，為了進一步提高 ACS的治療效果、優化患者生活質量，將中醫治療理念加入到ACS治療中，運用中西醫結合療法可顯著提升整體治療效果。補氣固脫中藥由黨參、丹參等多味中藥組成，可熱化中焦之寒，溫補心脾之虛，且在擴張冠狀動脈和改善心肌缺血缺氧狀態等方面均具有顯著成效。本研究旨在觀察補氣固脫中藥聯合氯吡格雷對老年ACS患者血小板活化、斑塊穩定性及相關血清因子的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年6月至2017年11月于慶陽市人民醫院接受治療的94例老年ACS患者，納入標準〔3〕：①西醫診斷符合《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》〔3〕中關于ACS的診斷標準，且經心電圖、冠脈造影等檢查確診；②中醫診斷符合《中醫病證診斷療效標準》〔4〕中氣虛血瘀型：胸痛胸悶，固定不移，痛引肩背和手臂內側，入夜尤甚，甚則心痛徹背，伴有短氣乏力，汗出心悸，舌質紫暗，有瘀斑，舌苔薄白，脈弦澀；③年齡>70歲；④無合并嚴重精神、語言功能障礙者；⑤患者自愿簽署知情同意書。排除標準：①既往有心臟外科手術史、冠狀動脈介入手術史、心肌梗死史者；②合并其他心臟疾病如甲亢性心臟病、心包炎等影響本病辨證者；③存在嚴重肝腎功能障礙或惡性腫瘤者；④對治療藥物過敏或患有影響藥物吸收疾病者；⑤伴有血液系統疾病或急慢性感染者。按照隨機數字表法分為對照組和研究組各47例。對照組中男29例，女18例；年齡70～87〔平均(77.09±5.34)〕歲；病理類型：急性心肌梗死28例，不穩定型心絞痛19例。研究組中男27例，女20例；年齡71～89〔平均(77.35±5.19)〕歲；病理類型：急性心肌梗死31例，不穩定型心絞痛16例。兩組性別、年齡、病理類型比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會審批。

1.2方法 兩組入院后均接受吸氧、絕對靜臥、擴血管、降壓降脂等常規治療，同時對照組接受硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲制藥有限公司；國藥準字H20056410；規格：75 mg/片)口服治療，劑量為1片/次，1次/d。觀察組加用補氣固脫中藥輔助治療，組方：丹參15 g，白術15 g，黨參15 g，瓜蔞15 g，紅花10 g，干姜6 g，甘草6 g，水煎服，濃縮至250 ml，每日1劑，于早晚餐后溫服。兩組均連續治療1個月。

1.3觀察指標 ①兩組均于治療前及治療后1個月抽取晨起空腹外周靜脈血10 ml，抗凝后低速離心并留取上層血清，-40℃保存待測，采用酶聯免疫吸附實驗測定血清中相關指標基質金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9、白細胞介素(IL)-6、超敏C反應蛋白(hs-CRP)及斑塊穩定性指標可溶性(s)CD40、sCD40配體(L)、五聚素(PTX)3、脂蛋白相關磷脂酶(Lp-PL)A2等含量，試劑均購自深圳晶美生物工程有限公司。②采用Gallios流式細胞儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)檢測血小板膜糖蛋白CD62p、CD63p及GPⅡb/Ⅲa受體復合物水平。③比較兩組臨床療效：參考相關文獻〔5〕進行療效判定，顯效：治療后胸痛發作次數和持續時間均減少超過80%，同時靜息心電圖恢復正常；有效：胸痛發作次數和持續時間減少在50%～80%，心電圖ST 段回升≥0.05 mV，但未達正常水平；無效：胸痛發作次數和持續時間減少未達50%，且用藥后心電圖無明顯改善?？傆行?顯效+有效。④治療期間，觀察并記錄兩組不良反應發生情況。

1.4統計學方法 采用SPSS19.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 研究組總有效率明顯高于對照組(χ2=6.43，P=0.01)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%),n=47〕

與對照組比較：1)P<0.05

2.2兩組血管內皮功能比較 兩組治療前CD62p、CD63p、GPⅡb/Ⅲa比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組CD62p、CD63p、GPⅡb/Ⅲa均明顯低于治療前(P<0.05)，同時研究組均顯著低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組血管內皮功能比較

與治療前比較：1)P<0.05；下表同

2.3兩組斑塊穩定性指標比較 兩組治療前sCD40、sCD40L、PTX3、Lp-PLA2比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組sCD40、sCD40L、PTX3、Lp-PLA2均明顯低于治療前(P<0.05)，同時研究組均顯著低于對照組(P<0.01)。見表3。

2.4兩組相關血清指標比較 兩組治療前MMP-2、MMP-9、IL-6、hs-CRP比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組MMP-2、MMP-9、IL-6、hs-CRP均明顯低于治療前(P<0.05)，同時研究組均顯著低于對照組(P<0.01)。見表4。

表3 兩組斑塊穩定性指標比較

表4 兩組相關血清指標比較

3 討 論

ACS是最終誘發猝死的主要病因，具有發病急、病情復雜、病情進展快等特點，嚴重威脅患者生命健康。研究表明〔6〕，ACS基本發病機制是冠狀動脈供血無法滿足心肌需血量，即冠狀動脈粥樣硬化繼而誘發血小板黏附形成血栓，使血管完全性或非完全性閉塞。目前，臨床上對于ACS的治療普遍以西醫治療為主，氯吡格雷為噻氯吡啶的乙酸衍生物，現代醫學證實〔7〕，其可阻滯由ADP介導的GPⅡb/Ⅲa復合物活化過程，抑制血小板聚集和活化。此外，該藥亦能選擇性抑制 ADP 與其血小板受體結合，阻礙血栓烷A2合成，降低血管內炎癥反應和血液黏度，從而發揮緩慢冠脈粥樣病變作用。但有較多案例報告表明〔8〕，部分ACS患者在經氯吡格雷治療后仍無法達到滿意療效，其炎癥因子水平仍難以降至正常人水平，嚴重影響病情康復進程，故臨床常聯合其他藥物治療以提高整體療效。

中醫以扶正祛邪、辨證施治為治療理論，中藥輔助治療在毒副作用減小的同時亦可彌補西藥功效單一的不足，具有協同奏效、相得益彰等特點。祖國傳統醫學將ACS歸于“胸痹”、“真心痛”、“厥心痛”等范疇，認為心脈凝閉痹阻、心陽不宣、血不養心是ACS的基本病機，故既往中醫治療多以活血祛瘀為原則。但ACS患者多為老年人，久病體弱，氣虛無力推動血行，加之脂質的沉積，單行活血化瘀治療僅為治標之策，未除陽虧之本，故病情常遷延復發。因此，本研究在原有活血化瘀基礎上加行益氣溫中，補虛散瘀。本研究所用補氣固脫中藥由丹參、白術、黨參、瓜蔞、紅花、干姜、甘草多味中藥組成，方中丹參活血化瘀、養血安神，黨參健脾益肺、補中益氣，白術健脾益氣、燥濕利水，瓜蔞利氣寬胸、散結消癰，紅花活血通經、散瘀止痛，干姜溫中升陽、祛痰止血，而甘草則益氣健脾，并可調和諸藥以共奏溫陽、益氣及活血功效。全方配伍能夠升陽降濁，調氣機，復運化，以除病機之根本?，F代藥理學發現，丹參具有增加冠脈血流和供氧等作用，可穩定動脈粥樣硬化斑塊；黨參可提高心肌有氧代謝水平，并能減輕心肌缺血再灌注損傷；瓜蔞在擴血管和改善心肌缺血缺氧狀態等方面作用已被廣泛證實；白術可發揮利尿、抑制心肌炎癥反應及提高心肌灌注量等作用〔9〕。

動脈粥樣斑塊的不穩定是導致ACS發生的直接原因，故判斷斑塊穩定性可直觀反映ACS患者病情的嚴重程度〔10〕。sCD40、sCD40L是調節炎癥反應、活化血小板的重要分子，可與單核細胞、內皮細胞、巨噬細胞表面的CD40L結合，加速斑塊形成并增加斑塊不穩定性，從而促使心血管事件發生，形成惡性循環。PTX3是一種急性期反應蛋白，通常由血管內皮細胞及單核細胞合成，參與機體炎癥反應，且其血清含量可精確反映粥樣硬化斑塊的穩定性，故可作為診斷心血管疾病的標志物。Lp-PLA2主要由成熟的巨噬細胞和淋巴細胞合成和分泌，在急性心肌梗死患者血清中的含量顯著高于正常人群，推測該指標與缺血性疾病密切相關。本研究表明補氣固脫中藥輔助治療可有效增強粥樣斑塊穩定性，這是其阻止病情進展的直觀證據。

血小板異?；罨奂cACS患者血栓形成、冠脈阻塞、心肌供血減少密切相關，而CD62p、CD63p、GPⅡb/Ⅲa是血小板活化的重要指標〔11〕。CD62p、 CD63p均屬于血小板膜糖蛋白，當血小板處于靜息狀態時血小板不表達CD62p、 CD63p，故臨床常以兩者作為反映血小板活化程度的生化指標，在預測血栓性疾病中具重要指導意義。GPⅡb/Ⅲa廣泛分布于血小板表面，在靜息情況下其纖維蛋白原受體的結合部位未暴露，而當血管內皮細胞受損后，可刺激GPⅡb/Ⅲa表達增多，在不同的血小板之間形成橋聯，從而引起血小板大量聚集，增加血液黏稠度，進一步加大血栓形成風險。本研究提示聯合用藥可有效降低血小板活化程度，預防血栓形成，從而改善心肌缺血情況。

研究指出〔12〕，斑塊主要成分為細胞外基質，而MMPs具有降解細胞外基質功能，能夠降解除多糖外的幾乎所有基質，故其表達水平可間接反映ACS患者冠狀動脈粥樣硬化斑塊的穩定性及破裂風險。MMP-2是MMP家族的重要成員，參與ACS的發病過程，能夠明顯促進斑塊中纖維骨架膠原的降解，故其濃度與冠脈內徑的狹窄程度呈正相關。MMP-9作為一種炎性因子與冠狀動脈的彈性呈負相關，并可通過激活核因子(NF)-κB信號通路，加速和炎癥相關的冠脈粥樣斑塊的發生與進展，進而導致斑塊破裂并引起心血管事情發生。研究表明〔13〕，炎癥反應是貫穿冠心病各個病變階段的重要病理改變，與動脈粥樣斑塊的破損或侵襲具有密切聯系，其中hs-CRP是由肝臟合成的一種急性期反應蛋白，在早期頸動脈粥樣斑塊中有大量沉積，且與斑塊破裂數量呈正相關，同時其亦可參與機體局部或全身炎癥反應，是導致心血管疾病的重要獨立危險因素。IL-6是一種多效能前炎性細胞因子，具有促進全身炎癥反應的作用，并可通過多途徑參與動脈粥樣硬化形成及斑塊破裂過程，從而破壞粥樣斑塊的穩定性。本研究說明聯合治療方案可減輕ACS患者的炎癥反應程度、抑制炎癥介質的分泌，有助于提升ACS患者的斑塊穩定性。