康艾注射液聯合XELOX方案治療老年結直腸癌的隨機對照多中心臨床研究

郭中寧 楊宇飛 張洪亮 劉麗坤 張海波 李斯文 何文婷 張福鵬 張馥麗 李藝

(1中國中醫科學院西苑醫院腫瘤科，北京 100091;2新疆維吾爾自治區中醫醫院腫瘤二科;3山西省中醫院腫瘤科;4廣東省中醫院腫瘤科;5云南省中醫醫院腫瘤科)

結直腸癌患者75%為65歲以上老人〔1〕。老年人受經濟因素、并發癥、身體功能老化等因素，可能造成化療強度不足，影響遠期生存率效果。由于化療藥物的選擇性很低，在殺傷腫瘤細胞的同時給正常細胞帶來了損害，在延長了患者的生存期限時也大大降低了腫瘤患者的生存質量?？蛋⑸湟菏怯扇藚?、黃芪、苦參經現代技術精制提煉而成的靜脈注射液，研究證明發揮調節免疫活性、抗腫瘤的有效成分，可有效減輕癌癥患者放化療出現的不良反應〔2，3〕。本研究采用康艾注射液聯合XELOX方案治療老年結直腸癌進行了隨機對照多中心臨床試驗。

1 資料和方法

1.1病例選擇標準 分層選取5個試驗分中心(中國中醫科學院西苑醫院，云南省中醫院，廣東省中醫院，山西省中醫院，新疆維吾爾自治區中醫院)符合試驗標準的老年結直腸癌患者150例。入組標準：(1)經病理活檢或手術確診為結直腸癌者，診斷結果符合結直腸癌診斷標準〔4〕；(2)需要XELOX方案化療的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期術后及不能手術的結直腸癌患者；(3)體力狀況美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分為0～1分；(4)年齡60～75歲；(5)預計生存期≥3個月；(6)了解并簽署時知情同意書。排除標準：(1)存在失代償的心、肺、腎功能衰竭等導致不能耐受化療者；(2)嚴重未控制的器質病變或感染；(3)精神疾??；(4)同時采用其他實驗藥物或參加其他臨床實驗；(5)接受除XELOX方案化療的其他放化療方案治療。

參照《藥物注冊管理辦法》〔5〕的要求，同時考慮到統計、倫理等問題及研究過程中的脫落情況不超過20%，本臨床試驗擬納入150例患者，采用隨機信封法將受試者按照1∶1分配，實驗組和對照組各75例?？紤]到時間問題，截至分析時，實際入組病例148例(實驗組75例，對照組73例)。兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。實際完成研究134例(實驗組69例，對照組65例)，其中實驗組中脫落6例，其中2例失訪，2例因不良事件退出，1例因經濟原因退出，1例因不良反應退出；對照組中脫落8例，3例缺乏療效退出，3例因血小板抑制退出，1例失訪，1例放棄治療主動退出研究。脫落患者資料不納入后續統計學分析。

表1 兩組基線資料比較〔n(%)〕

1.2治療方法 對照組：給予XELOX化療方案：奧沙利鉑130 mg/m2靜脈輸液2 h，第1天，卡培他濱1 000 mg/m2每日2次，口服，第1～14天，每21 d 1個周期。

實驗組：采用康艾注射液聯合XELOX方案?？蛋⑸湟?生產企業：長白山制藥股份有限公司，批準文號：國字準號Z20026868)：60 ml靜脈輸液，第1～14天，每21 d 1個周期，化療方案：奧沙利鉑130 mg/m2靜脈輸液2 h，第1天,卡培他濱1 000 mg/m2每日2次，口服，第1～14天，每21 d 1個周期。兩組治療21 d為1個治療周期，連續治療2個周期后，評估療效，隨訪21 d。試驗用藥期間不能使用其他抗腫瘤的中、西藥物等，如參芪注射液、苦參注射液等。

1.3觀察指標 ①參照腸癌癥狀等級評分量表〔6〕，結合最新的中醫癥狀評分10分法，將無明顯癥狀、輕、中和重度癥狀，分別標記為0分、1～3分、4～6分、7～10分，評估兩組治療結束時各單項中醫癥狀主評分療效：臨床痊愈：治療后癥狀積分值比治療前分值下降≥95%；顯著改善：治療后癥狀積分值比治療前分值下降≥70%；部分改善：治療后癥狀積分值比治療前分值下降≥30%；無改善：癥狀積分值無變化者治療后癥狀積分值比治療前分值下降不足30%?？傆行?(臨床痊愈例數+顯著改善例數+部分改善例數)/總例數×100%。②入組后根據患者情況分為可評估病灶和不可評估病灶，可測量病灶：用常規技術病灶直徑(最長徑)≥20 mm或螺旋CT≥10 mm的可精確測量病灶；不可測量病灶：所有除可測量病灶以外其他病灶，包括小病灶(常規技術下最長徑<20 mm或螺旋CT<10 mm)和其他確實不可測量的病灶。參照《實體瘤療效評價標準(RECIST)》〔7〕對入組前存在可評估的實體瘤患者進行療效評估，包括完全緩解(CR)：靶病灶基本消失，無新病灶出現，至少維持4 w；部分緩解(PR)：病灶最大徑之和減小≥30%，至少維持4 w；疾病穩定(SD)：病灶最大徑之和減小<30%或增加<20%；疾病進展(PD)：病灶最大徑之和至少增加≥20%或出現新病灶;客觀緩解率=(CR例數+PR例數)/總例數×100%。③采用KPS評分比較兩組患者治療前后功能狀態，KPS評分為降低、穩定、提高三級，治療后比治療前增加10分以上者為提高，減少10分以上者為降低，無變化者為穩定。改善率=(提高例數+穩定例數)/總例數×100%。④采用生活質量調查表(QLQ-C30)評價兩組患者生活質量，得分越高，則癥狀越嚴重、問題越多，生活質量越差。治療后比治療前總分下降≥70%則顯著改善，下降≥30%則部分改善，無變化則無改善。改善率=(顯著改善例數+部分改善例數)/總例數×100%。⑤記錄并比較兩組患者化療過程中不良反應發生情況，如胃腸道反應、手足綜合征、周圍神經病變等，并比較兩組患者不同年齡、性別間不良反應發生差異。

1.4監查內容 ①核對隨機信封和知情同意書簽署情況，確認受試者的真實性，核對納入、排除標準。②核查病例報告表(CRF)中的數據與原始病歷資料數據的一致性。③每位受試者的用藥、伴發疾病、失訪、檢查遺漏等均確認并記錄。④確認所有不良事件均記錄于CRF，發生嚴重不良事件及時上報。⑤核查CRF表填寫的完整性。⑥及時向課題負責人匯報監查報告，反饋給研究者。

1.5統計學分析 采用SPSS18.0軟件進行χ2檢驗、Fisher精確概率法、t檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療結束時各單項中醫癥狀主評分療效比較 兩組大便干結、稀便、肛門疼痛、神疲乏力、氣短、出汗的總有效率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.2兩組有可評估實體瘤患者臨床療效分析 實驗組可評估實體瘤患者治療后客觀緩解率顯著高于對照組(P<0.05)，見表3。

表2 兩組治療結束時各單項中醫癥狀主評分療效比較〔n(%)〕

表3 兩組有可評估實體瘤患者臨床療效分析〔n(%)〕

2.3兩組治療后生活質量比較 實驗組總體及無可評估實體瘤患者生活質量改善率均顯著高于對照組(均P<0.05)，兩組有可評估實體瘤患者生活質量改善率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

2.4兩組治療后功能狀態改善情況 實驗組總KPS改善率及有可評估實體瘤患者KPS改善率均顯著高于對照組(P<0.05)；無可評估實體瘤KPS改善率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組治療后生活質量比較情況〔n(%)〕

與對照組比較：1)P<0.05

2.6兩組化療不良反應發生情況 實驗組不良反應發生率明顯低于對照組(P<0.001)，見表5。兩組患者不同性別、年齡、TNM分期患者不良反應情況比較無統計學差異(P>0.05)。見表6。

表5 兩組化療不良反應比較〔n(%)〕

表6 兩組不同性別、年齡、TNM分期患者化療不良反應情況比較〔n(%)〕

3 討 論

結直腸癌的發病與飲食結構、吸煙史、遺傳、工作環境等因素存在有一定相關性，研究中表明，城市地區結直腸癌的患病率及死亡率遠遠高于農村，這與快節奏的生活、工作環境壓力密不可分，在長期壓力及不規律的飲食習慣下，機體免疫系統將出現紊亂〔8，9〕。流行病學研究〔10〕發現，結直腸癌患者中，老年人比重上升，約60%結直腸癌患者年齡超過70歲。

目前西醫治療以手術切除為根治手段，輔助放化療在臨床治療中也獲得較好的效果，不僅能夠提高生存率，還能降低腫瘤的復發轉移。然而，老年人機體生理功能退化、合并多種并發癥等，會造成化療耐受性降低，是結直腸癌中的特殊人群。研究證明中藥能夠誘導腫瘤細胞凋亡，抑制端粒酶活性，誘導腫瘤細胞分化，其主要病理機制是通過阻滯細胞周期達到抗腫的目的〔11〕。中醫角度認為結直腸癌的發病與正虛邪存有關，正虛指臟腑虛衰，邪存指濕毒痰瘀存于體內，久而互相凝結，阻滯于腸道形成癌腫〔12，13〕。王進等〔14〕在化療中運用康艾注射液進行臨床研究后認為，化療可有效延長腫瘤患者生存時間，但因其藥物的毒副反應，患者可出現嚴重胃腸道、皮疹等不良反應，大幅減低了患者的生活質量水平，而中醫以辨證論治為指導，注重整體觀念，扶正與祛邪并舉，可增強西藥藥物作用的基礎上，減輕患者因化療藥物所引發的臨床不良反應。

康艾注射液提取自人參、黃芪、苦參中的高效抗癌成分，其中氧化苦參堿是康艾注射液中主要成分之一，可通過抑制端粒酶從而達到抑制腫瘤細胞增殖及表達的目的，研究證實，康艾注射液在提高腫瘤、慢性肝炎性疾病引起的白細胞減少的效果顯著〔15，16〕。郭亞煥〔17〕報道，康艾注射液聯合在協同晚期結直腸癌進行化療中可獲得較好的近期療效，改善其生存質量。在不良反應方面，兩組患者主要出現血液系統、胃腸道反應較多，其中實驗組不良反應發生率遠遠低于對照組，且兩組患者不良反應發生率在不同性別、年齡、臨床分期中無差異，從該結論中可反映康艾注射液安全性較高，分析其數據顯示實驗組血液系統及胃腸道反應發生率明顯小于對照組，探究其原因與康艾注射液保護胃腸道及骨髓作用相關。本研究結果進一步表明了康艾注射液聯合XELOX方案可多途徑、多層次作用于患者機體，在控制腫瘤進展的基礎上減輕毒副作用，同時順應了當下生物-心理-社會醫學的治療模式，對于提高患者生活質量水平意義重大。

綜上所述，與單純XELOX方案治療相比，康艾注射液聯合XELOX方案治療結直腸癌，可顯著降低化療引起的不良反應，顯著提高患者生活質量；對于有可評估實體瘤的結直腸癌患者來說，還可提高客觀緩解率，可應用于臨床。