風口之下，中醫藥的破冰之旅

高妍　喬占衛

“當前，中醫藥振興發展迎來天時、地利、人和的大好時機，希望廣大中醫藥工作者增強民族自信……充分發揮中醫藥的獨特優勢，推進中醫藥現代化，推動中醫藥走向世界，切實把中醫藥這一祖先留給我們的寶貴財富繼承好、發展好、利用好，在建設健康中國、實現中國夢的偉大征程中譜寫新的篇章?！绷暯娇倳浗o中國中醫科學院成立60周年的賀信鼓舞了廣大中醫藥工作者。

2016年10月中共中央國務院發布的《“健康中國2030”規劃綱要》又指明了行動方向，其將“充分發揮中醫藥獨特優勢”作為專門一章列出，要求融合現代科技成果，挖掘中藥方劑，加強重大疑難疾病、慢性病等中醫藥防治技術和新藥研發。

作為我國健康產業的重要組成部分，中醫藥產業的發展已經受到從上到下的重視與期待，而這給中醫藥產業的發展帶來了巨大機遇。

但往往，機遇越大，挑戰越強。機遇面前，人人平等。誰能真正抓住機遇，尋得合適路徑，促進中醫藥的崛起？

中國醫學科學院藥用植物研究所所長孫曉波領導的團隊，以中藥大品種三七為突破點，為中醫藥的創新發展提供了一條極具借鑒意義的路徑。

他們提出“種好藥、創好藥、制好藥、用好藥”的原創理念，以對三七功效機制支撐臨床定位的多項創新性研發成果為源頭，以藥材一功效成分一質量控制一藥效機制一臨床定位相融合的“五位一體”全程質量控制技術為保障，實現了三七從“地頭”到“床頭”的全產業鏈研發與綜合利用，在中藥大品種的“種好藥、創好藥、制好藥、用好藥”上做出了新文章。

他們，不僅為中醫藥的創新發展提供了一條參考路徑，為中醫藥現代化再次破冰之路開了好頭，更為中醫藥在健康中圍建設與精準扶貧推進中找到了恰當的位置。

創新效用，由外用到內化

墨守成規、同步自封是發展大忌。發掘更多的價值，能夠為發展創造更多空問，中藥的現代化和產業化之路，同樣如此。

傳統認為，三七的功效是散瘀止血、消腫定痛，歷代也一直同繞這一功效使用，這來自于長期的中醫臨床經驗摸索與積累。明代李時珍在《本草綱曰》中稱其為“金不換”，三七素有“外科圣藥”、南人“軍中要藥”之美譽。但近些年來，三七這一古老的“外科圣藥”正在現代科學研究與技術的推動下，在內科臨床上煥發新生。這其中，就有中國醫學科學院藥用植物研究所的貢獻。

自上世紀80年代以來，隨著相關研究的開展，三七的臨床應用已經逐步由“外”及“內”，即由傳統的跌打損傷藥擴展到心腦血管系統疾病用藥，且在預防和治療心腦血管系統疾病及康復保健等方面顯示出獨特的優勢和巨大發展潛力。

孫曉波團隊的相關研究也從上世紀80年代中后期開始。他們在前期研究成果的基礎上，結合豐富的三七藥性理論研究、民問驗方整理，以及臨床用藥經驗梳理，構建r以網絡藥理學、基因組學、系統藥理學等多元化整合分析的中藥作用機理多層次研究技術，并在這一技術的幫助下，首次發現三七用于治療心、腦、糖尿病血管性病變的重要物質基礎及關鍵靶點，頻頻獲得重大突破——

他們研究證明，三七心血管保護作用的藥效物質基礎主要是皂苷類、黃酮類，其中代表性成分是三七皂苷R1、山奈酚（三七黃酮）、人參皂苷Rb1等，并分別揭示了三者的作用機制：比如山奈酚可通過抑制P53信號和ERK/MAPK途徑，發揮心肌保護作用;而三七皂苷R1則可通過調控內質網應激關鍵靶蛋白GRP78發揮心肌保護作用，抑制轉錄因子NF-κB活化，減少心肌的炎癥反應;人參皂苷Rb1則主要是通過調節雌激素受體激活P13K/Akt通路產生抗細胞凋亡作用。

他們首次發現三七神經細胞保護的分了機制，并證明三七激活ERα在神經性疾病中的關鍵機制;首次發現三七皂苷R1、七葉膽苷xⅦ、三七皂苷R2三種單體化合物在神經細胞中的作用機制，可能會成為防治神經退行性疾病的候選新藥，具有潛在的開發價值和較好的新藥研發前景。

他們闡明了自主研發的治療冠心病的復方制劑冠心丹參滴丸，是丹酚酸類、丹參酮、三七皂苷類、揮發汕類等多個有效成分與疾病相關多個靶點的相瓦作用、相瓦調節的結果。研究成果被收錄于張伯禮院士主編的《中藥現代化二十年（1996-2015）》著作中。

他們還創新性地發現了三七素對化療藥引起血小板減少保護作用及三七總皂苷、三七皂苷R1對糖尿病視網膜病變的顯著治療效果。

這些研究與發現，不僅升發了三七的新用途，還為相關原創新藥的創制及上市后再評價提供了有效靶點與理論依據，有利于推動新藥研發創制。

當然，這些研究的前提，是對三七活性成分的辨識與把握。他們最初開展的就是這項工作。

他們的合作團隊中科院昆明植物研究所針對三七“生攆熟補”的傳統理論開展研究，在同時代先進技術光譜、波譜的辨識與解析技術的幫助下，從三七分離鑒定出了75個化學成分，其中36個為新化合物。他們之間的合作首次發現并闡明了生三七、熟三七各自的不同功效及關鍵活性成分，不僅深刻揭示了傳統理論的科學內涵，更為傳統理論的現代合理應用，以及上述研究的開展提供了關鍵性實驗與理論依據。

在推動中醫藥融入現代社會發展的過程中，厘清每一種中藥原材料的成分、活性、功效，既是消除人們質疑的有力手段，也讓我們對每一味中藥材有深入細致的認識，為之后的制好藥奠定基礎。

探索新藥，邊界不斷拓展

事實上，孫曉波團隊也確實在后續的“制好藥”上做出了不俗的成績。

最為突山的成果，莫過于他們的合作團隊昆藥集團股份有限公司率先開發出了以三七及三七總皂苷為主要原料、用于治療心腦血管系統疾病的血塞通系列產品，自此開啟了三七在內科臨床上真正應用的嶄新領域，提升了三七資源的綜合利用價值。

昆藥集團在1985年首家中請使用“血塞通”命名三七總皂苷提取物，并于1986年首家推山血塞通注射液，隨后又相繼開發了注射用血塞通（凍干粉）、片劑、滴丸、顆粒及無蔗糖顆粒、軟膠囊等系列產品，已成為全球三七總皂苷制劑劑型最全的企業。在現代化生產工藝方面，昆藥集團在血塞通系列產品的技術改造、升級、藥品標準制定等方面持續不斷地做了大量工作，不僅成為三七總皂苷國家標準制定者，更憑借先進的提取制造技術和設備入選2017年工信部國家智能制造試點示范項目。

孫曉波團隊與昆藥集團通過深入合作，積極開展血塞通系列產品上市后再評價工作，利用現代藥理學技術和方法確證了血塞通與臨床常規四藥阿司匹林、氯吡格雷、丁苯酞、依達拉奉等聯合增效的機制，明確了血塞通中四合璧防治腦卒中的理論依據，進一步提升了昆藥集團血塞通系列產口的品質與市場競爭力。

自2008年起，昆藥集團血塞通系列產品先后在越南、印尼、緬甸、老撾、坦桑尼亞等圍注冊銷售，成為昆藥集團繼青蒿素類抗瘧藥后，又一個銷往海外的具有廣闊市場前景的大品種，滿足了“一帶一路”沿線國家和地區心腦血管慢病患者的迫切健康需求。

近年來，孫曉波團隊還利用現代制劑技術、有效組分配伍比例篩選技術，從臨床及三七藥材擴大應用的實際山發，創新性升發山了三七莖葉有效組分、有效組分組合物、微量成分的創新中藥一

他們自主研制升發山了治療冠心病的復方制劑冠心丹參滴丸。該藥由丹參、三七、降香三味藥組成，具有活血化瘀，行氣止血的功效，主要用于氣滯血瘀引起的胸悶、憋氣、心悸氣短等癥。冠心丹參滴丸的主要有效成分是以丹酚酸A、B，三七皂苷R1，山奈酚，木犀草素等為代表的丹酚酸類、三七皂苷類、黃酮類及揮發汕類等。研究結果表明，丹酚酸B通過P13K/Akt信號通路發揮抗心肌細胞凋亡的作用，木犀草素及其糖苷可通過增加抗氧化能力，維持線粒體功能及調節P13K-Akt、ERK1/2信號通路，進而激活Nrf2并誘導HO-1表達發揮心肌保護作用。另外通過實驗研究發現其中的活性成分山奈酚對氧化應激誘導的體內外心肌細胞凋亡具有明顯的抑制從而產生心肌保護作用，激活P53信號通路和ERK/MAPK途徑，是其發揮心肌保護作用的重要途徑。三七皂苷R1，可抑制LPS誘導產生的TNF-α和IL-1β，其作用是通過抑制轉錄因了NF- KB活化，改善iNOS和eNOS表達的失衡，減少心肌的炎癥反應，同時還能通過抑制內質網應激從而抑制心肌細胞的雌激素受體（ER）的表達，上調缺氧復氧損傷后H9C2細胞中Bc1-2、Bcl-xl的蛋白表達，下調Bad、Cvt-e、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9和Bid的蛋白表達，而激活P13K/Akt通路，發揮抗心肌細胞凋亡的作用。另外，三七中的三七皂苷R1、三七皂苷R2和七葉膽苷XVII具有明顯的神經保護作用。該藥已轉讓于中發實業集剛業銳藥業有限公司，累計銷售超過30億人民幣。

他們以三七葉為原料，分離純化三七總皂苷和總黃酮，兼顧二類組分，用于治療缺血性腦中風瘀血阻絡證，獲得1項發明專利，并完成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究，且已證明作用效果明顯強于單獨應用血塞通膠囊，正在申請新藥證書之中。

他們創新性地提山利用藥理模型與計算機輔助設計相結合的研究思路，建立組分中藥研究模型，將三七葉總皂苷與山楂葉總黃酮配伍組合，研制開發治療缺血性腦中風的創新中藥。另一個組分配伍“三七總皂苷+小檗堿”用于糖尿病及合并癥創新藥物研究已獲授權專利。

他們創新性地提出將三七中微量成分三七素用于治療“化療藥”致血小板減少癥，研制開發化藥一類新制劑。目前已經完成FDA的IND中請，促進了三七制劑臨床應用的國際化進程……

在他們一系列指向臨床精準定位的研究中，最具科學價值、臨床價值以及市場價值的是“阿理療法”。

研究中，他們首次在國內將阿司匹林與理洫王牌血塞通軟膠囊（以下簡稱理洫王）聯合使用用于治療心腦血管疾病。

結果顯示，“阿司匹林與理洫王聯合使用在減少腦缺血再灌注損傷引起的腦梗死體積、改善神經功能缺損、降低血漿同型半胱氨酸、改善凝血與纖溶系統、保護海馬組織神經細胞等方面，明顯優于單用阿司匹林。同時，理洫王能最著減輕阿司匹林所致大鼠胃粘膜損傷、十二指腸微絨毛損傷，可顯著抑制阿司匹林所致大鼠血漿胃泌素和胃動素的降低?！?/p>

這一研究以實驗科學的方式證實了理洫王既能協同增強阿司匹林的抗腦卒中的療效，又能通過減輕阿司匹林的副作用，起到協同增效、減少不良反應的作用，為臨床防治腦_卒中提供了新思路。

而其中西藥聯合用藥的先進理念，更是揭示了中醫藥在重大疾病的防治，特別是心腦血管等慢性疾病治療上具有的獨特優勢，提示中西藥聯用將是解決重大慢性疾病的重要臨床途徑之一。同時，他們已將此研究發現原理應用于其它的上市中成藥，如疏血通注射劑、燈盞花素注射劑、血塞通注射劑等大品種的臨床定位研究中，產生極大經濟影響與社會效益。

全產業鏈帶來全局發展

2018年1月8日，2017年度國家科學技術獎勵大會在人民大會堂舉行。孫曉波及其研究團隊完成的“中藥大品種三七綜合升發的關鍵技術創建與產業化應用”項日，榮獲國家科學技術進步二等獎。

當滅，新華社令媒頭條以“食藥健康事關百姓福祉”為主題報道——“此次獲獎的中圍醫學科學院藥用植物研究所等團隊針對中藥大品種三七的研究與應用的關鍵科學問題，形成了基于系統生物學原理的集成植物育種、栽培、化學物質發現、藥效機制破解、生產自動化以及循證醫學研究的關鍵技術與方法，在‘種好藥、做好藥、用好藥上做了新文章?！薄拔ㄓ性谧约旱纳系厣袭a山一批代表人類創新發展的中國科學巨匠，才能獲得國際社會的廣泛認可和尊重?！?/p>

中醫藥全產業鏈是一個非常復雜的系統，橫跨多個產業，受到自然、社會、科技、文化等多方面影響，涉及醫學、藥學、經營管理等多個學科。能夠獲得國家科技進步獎，并非易事。這說明他們所提出的“種好藥、制好藥、用好藥、創好藥”的原創思維，在我國健康領域及經濟社會發展全局中具有重要價值，產生了重大影響，也在解決制約中醫藥現代化發展的關鍵瓶頸問題上，切實做出了貢獻。

30多年來，孫曉波團隊（包括合作團隊）攻克了包括三七育種栽培、化學物質發現、藥效機制破解、生產自動化及循證醫學研究在內的從“地頭”到“床頭”的全產業鏈研究，創建了以功效為背景，活性為導向，藥效機制服務臨床定位的中藥材種植、中成藥生產過程、質量控制、臨床應用、市場開發的產學研一體化模式，在理論研究以及臨床應用上均有明顯創新，為引領中藥大品種發展戰略及國際化提供了新的路徑，具有明顯的示范作用與原創性。

而這一項目所帶來的效益，更是多方面、多層次的一一

從科研與臨床層面來看，項曰取得了多項原創性科研成果，創建了基于三七藥材品質為支撐，活性物質為基礎，生產過程質控為保障，藥效機制為引導，新藥研發為曰標、臨床循證評價為手段、藥物臨床準確定位為核心的系統關鍵技術，提升了三七傳統藥性理論，并引領開發了一批以三七為主要原料的原創藥物，為中醫藥科學研究與臨床應用的現代化發展打下了基礎。

從經濟層面來看，該項曰創建的核心技術為國內以三七為原料的企業400多個品種的市場化發展提供了技術支撐，先后開展了多項中藥的創新藥物開發及大品種二次開發，為形成現有的三七市場規模做出了突出貢獻。

從社會層面來看，該項日為廣大醫療機構及患者提供了安全、有效、質量可靠的好藥，滿足了醫療機構、臨床醫生及患者的社會需求。更重要的是，三七的大范同、規?；N植，帶動了相關地區的脫貧及就業，推動了農業、中藥企業等相關產業的發展，不僅實現了對經濟發展、綠色發展的推動，更在精準脫貧的落實上作出了積極貢獻。如今，“中藥大品種全產業鏈創新研究及中藥材規范化種植引領精準扶貧”內容，已被列入“十三五”國家科技健康領域重點研發計劃。

從產業層面來看，本項日創建的產學研一體化模式，滿足了國家中藥大品種全產業鏈開發與應用需求，顯著提升了三七的資源價值、科學價值、臨床價值、產業價值、市場價值，為推動行業科技步起到重要作用。

總之，無論是在新藥研發方面的啟發性創新，在原創藥物的二次開發進展，還是在質量控制上的突破與應用，該項日都在相關行業產生了引領和推動作用。

同時，該項目提供的中藥大品種全產業鏈開發的一體化方案，為中藥大品種的研發起到了明顯的示范作用。它讓世人知道，中醫藥行業還可以如此前行，全產業鏈創新可以成為中醫藥行業現代化發展的破冰點，為中醫藥行業的未來提供了一條極具借鑒意義的發展路徑。

有人說，大自然為人類每一種疾病，都隱藏了一個秘方、一種解藥，我們只需要具備發現這些秘方、這種解藥的慧眼。

中國醫學科學院藥用植物研究所孫曉波團隊，顯然已在多年的磨礪中，修煉出了這雙“慧眼”。

孫曉波并不回避問題，他承認中醫藥行業發展中諸多不足的存在，也清楚中醫藥要融入現代科技面臨的種種困難，卻也從未因此而氣餒，因為他明白，那些不足與欠缺，所折射的乃是巨大的潛力和上升空問。隨著大健康產業的發展，社會和公眾對中醫藥的需求將會越來越大。

正如他所說：“中藥材作為中醫藥事業傳承和發展的重要物質基礎，是關系圍計民生的戰略性資源。種好藥、制好藥、用好藥、創好藥在我國健康領域及經濟社會發展全局中具有重要意義，也是中醫藥行業發展的關鍵瓶頸問題之一?！倍嗄陙?，他們也一直朝這個曰標努力。他們創新性地提出了中藥材大品種全產業鏈研發與綜合利用的原創思維及綠色、生態、可持續利用的策略，以綜合帶動性強的中藥材大品種為示范，通過多學科、多領域、多方向融合發展，創建了以功效為背景，活性為導向，藥效機制服務臨床定位的中藥材種植（養殖）、中成藥生產、質量控制、臨床應用、市場開發的研學產漸進循環模式，以帶動中藥產業提質增效升級，充分體現了中藥材大品種的臨床價值、科技價值、生態價值、經濟價值和社會價值。

未來，他們將繼承中醫藥的優良傳統，繼續借助現代科學手段，以三七全產業鏈研究為藍本，幫助更多的中藥實現標準化發展，幫助中醫藥更好地融入現代社會，實現突圍！

孫曉波，研究員，博士研究生導師，中國醫學科學院藥用植物研究所所長。主要從事中藥資源及創新藥物研究，多年來圍繞中藥復雜體系的關鍵科學問題，集成生物信息學、網絡藥理學及現代生命科學的前沿技術，構成了藥用植物資源與整合藥理學系列關鍵技術與方法，在中藥基礎研究及創新藥物研發中取得了一系列重要成果。

先后主持及主要參加“973”、“863”、國家重大新藥創制專項、“十一五”“十二五”“十三五”重點項目、“十五”攻關、“十一五”支撐計劃、“國家自然科學基金”等項目40余項;先后主持及主要參加的新藥創制有12項，創造較大的經濟效益及社會效益。目前承擔國家重大新藥創制專項的1.1類創新中藥研發，并開展相關創新中藥國際注冊等工作。

獲國家科技進步二等獎1項，省部級一等獎2項、二等獎多項;作為主編或副主編參編著作10部，申請美國FDA注冊2項;近5年累積SCI論文85篇，獲國家授權發明專利7項。榮獲“百千萬人才工程”國家級人選、優秀留學回國人才、國家有突出貢獻中青年專家、國務院政府特殊津貼、中組部直管專家、中華中醫藥學會優秀管理人才獎、首都勞動獎章等。