氧化苦參堿的藥代動力學、毒理學及藥理作用

高佩佩，王 珍，劉 靜，龍建綱

(西安交通大學生命科學與技術學院線粒體生物醫學研究所，陜西 西安 710049)

苦參素源自于具有多種藥理用途的豆科槐屬植物苦參和苦豆子，由氧化苦參堿(含量>98%)和極少量氧化槐果堿組成。在臨床上，有關氧化苦參堿的應用制劑主要為氧化苦參堿注射液、氧化苦參堿膠囊以及片劑，主要用于乙型肝炎及腫瘤的治療。近年來的研究證據表明，氧化苦參堿具有抑制炎癥、清除自由基、保護肝臟、免疫調節、神經保護等藥理作用，可能在改善代謝和老齡相關認知功能退變等方面具有良好的臨床應用前景。本文就氧化苦參堿的研究現狀進行綜述總結。

1 氧化苦參堿的理化性質

氧化苦參堿具有四環喹嗪啶類結構，屬弱堿性生物堿(pKa=6.71)，其還原形式為苦參堿(Fig 1)。兩種生物堿之間的差異在于氧化苦參堿的N位上存在1個氧離子。氧化苦參堿因含有半極性配位鍵，其親水性比苦參堿更強，難溶于乙醚，可溶于氯仿。

2 氧化苦參堿的藥代動力學

2.1 吸收不同給藥途徑的氧化苦參堿藥代動力學具有一定的差異(Tab 1)。兔子耳緣靜脈快速給藥后，藥物的血濃時程符合二房室模型，效應與效應室濃度之間的關系符合S形Emax模型。氧化苦參堿灌胃Beagle犬，藥時數據符合二房室模型，該藥吸收快、分布快、末段消除慢，其Tmax、T1/2α、T1/2β分別約為60、51、330 min[1]。氧化苦參堿尾靜脈注射和灌胃兩種方式在大鼠體內的藥代動力學結果表明，氧化苦參堿在大鼠體內擁有較短的半衰期和較低的生物利用度，可能是由于氧化苦參堿較強的水溶性，所以通過生物膜的難度較大。

在人體試驗中，對10名體質健康的男性志愿者禁食半天后，單次注射氧化苦參堿注射液400 mg，其體內過程符合二房室模型[2]。當受試者口服600 mg苦參素軟膠囊后，達到血藥濃度峰值(0.79 mg·L-1)的時間為101.4 min左右，出現消除半衰期的時間為148.8 min，苦參素軟膠囊的治療效果可能是氧化苦參堿及其代謝物苦參堿二者相互作用的結果[3]。

Fig 1 The chemical structure of oxymatrine(A) and matrine(B)

2.2 分布口服氧化苦參堿后，在組織內的含量分布逐次為腎、肝、脾、肺、腦、心和血，以腎排泄為主，在24 h內消除。氧化苦參堿的分布在肝臟中比較集中，血藥濃度相比苦參堿較高，這是因為氧化苦參堿的藥代動力學特性隨其氧化結構改變的分子極性而變化。進入人體后的氧化苦參堿，在肝臟組織中比較集中，血中氧化苦參堿的濃度相對較高，消除半衰期在0.5 h左右。為使氧化苦參堿達到預期的有效血液濃度，在臨床上可采用靜脈滴注的方式給藥。

2.3 代謝氧化苦參堿與苦參堿在體內可以轉化(Tab 2)。氧化苦參堿以肌肉注射的方式給予大鼠后，組織、尿液中以氧化苦參堿為主；而氧化苦參堿以灌胃方式給予大鼠后，藥物在組織和尿液中以苦參堿為主。氧化苦參堿向苦參堿的轉化主要在胃腸道中發生。另有研究表明，口服氧化苦參堿24 h內，在人體尿液中檢測出的主要成分是苦參堿[6]。王明雷等[7]觀察人腸內菌對氧化苦參堿的代謝時，分別采用離體和整體實驗，在離體實驗中，最終代謝產物為苦參堿；大鼠整體腸道實驗在給藥3 h后，可在血液中檢測到氧化苦參堿和苦參堿，且以苦參堿為主。上述結果提示，氧化苦參堿可能通過胃腸道中的酶催化還原生成苦參堿。

Tab 1 The pharmacokinetic characteristics of oxymatrine in different routes of administration

Tab 2 The distribution and metabolic mode of oxymatrine in different routes of administration

2.4 排泄大鼠肌肉注射氧化苦參堿后，24 h內經尿道可排出給藥量的75.7%，8 h內經膽汁排出20.1%，糞便中未檢測出藥物含量。氧化苦參堿灌胃給予大鼠，24 h內可排出給藥量的25.7%，而膽汁卻排出很少，糞便中未檢測出藥物含量。大鼠靜脈注射復方苦參堿注射液，其中含有的氧化苦參堿主要通過腎臟以尿液排泄為主，一部分通過膽汁排泄，關于膽汁排泄的部分是否再次進入體液循環以尿排泄，還未證實[8]。成人口服氧化苦參堿，24 h內尿道可排出給藥量的70.1%[6]。

3 氧化苦參堿毒理學研究

氧化苦參堿屬于低毒類藥物。昆明種小鼠靜脈注射氧化苦參堿的LD50為214 mg·kg-1，肌肉注射氧化苦參堿的LD50為257 mg·kg-1，腹腔注射氧化苦參堿的LD50為558 mg·kg-1；♂SD大鼠腹腔注射氧化苦參堿的LD50為898 mg·kg-1。此外，同一給藥途徑小鼠的LD50值不盡相同，可能是由于小鼠品系差異所致。昆明小鼠(Mus musculus)灌胃氧化苦參堿的LD50為86 mg·kg-1，而郭秋平等[9]報道，ICR小鼠灌胃化苦參堿200 mg·kg-1時，觀察兩周，10只小鼠中未出現死亡。

氧化苦參堿毒性要明顯弱于苦參堿。小鼠靜脈注射苦參堿的LD50為83 mg·kg-1，腹腔注射苦參堿的LD50為157 mg·kg-1，口服苦參堿的LD50為64 mg·kg-1，而郭秋平等[9]報道，ICR小鼠灌胃苦參堿200 mg·kg-1時，死亡率為80%。上述證據提示，在不同種屬及給藥方式中，氧化苦參堿的毒理學表現差異較大。

4 氧化苦參堿的藥理作用

4.1 抗炎作用氧化苦參堿可在多種器官調節多種信號通路，產生抗炎作用，如改善結腸炎、神經細胞和巨噬細胞炎癥。在四氯化碳誘導的肝硬化大鼠中，氧化苦參堿通過下調NF-κB信號通路，提高腸屏障功能，可作為一種新的肝硬化腸黏膜損傷保護劑[10]。

4.2 抗氧化作用Li等[11]研究發現，氧化苦參堿可通過激活Nrf2/HO-1信號通路，改善三氧化二砷導致的肝臟氧化損傷，提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶活性。在腎缺血/再灌注小鼠中，靜脈注射氧化苦參堿40 mg·kg-1，可激活血清中抗氧化酶的活性，對于保護腎臟缺血/再灌注損傷具有積極作用[12]。氧化苦參堿可能是通過提高抗氧化酶的活性，從而有效清除自由基，保護機體免受氧化應激引起的損傷。

4.3 抗凋亡作用在脂多糖誘導的急性肝衰竭大鼠中，氧化苦參堿可明顯抑制肝細胞凋亡，其主要通過下調Fas和Fas配體，發揮抗凋亡活性[13]。在治療急性肝損傷時，氧化苦參堿可通過TLR4/PI3K/Akt/GSK-3β信號通路，抑制肝細胞凋亡，從而發揮保護肝臟的作用[14]。

4.4 神經保護作用氧化苦參堿具有明顯的抗神經元凋亡作用。Dong等[15]研究表明，大鼠腹腔注射120 mg·kg-1氧化苦參堿可降低TNF-α、IL-1β和IL-6的濃度，減少創傷性鼠腦組織中神經元的細胞凋亡數量。另有研究表明[16]，氧化苦參堿可改善脂多糖誘導的大鼠腦中神經炎癥，其可能都是通過下調TLR4/NF-κB信號通路，發揮神經保護作用。Wang等[17]對鏈脲佐菌素(streptozocin，STZ)誘導的糖尿病Wistar大鼠每日腹腔注射氧化苦參堿，連續7周后研究發現，氧化苦參堿可改善STZ誘導的糖尿病大鼠的認知功能，減輕大腦皮層和海馬的氧化應激、抑制TNF-α導致的NF-κB信號通路，降低caspase-3活性，可輔助治療高血糖和糖尿病相關的認知功能下降，具有較好的神經保護作用。蔡艷等[18]應用不同劑量的氧化苦參堿分別預處理海馬神經元，之后神經元再經脂多糖刺激，結果表明氧化苦參堿可通過p38/JNK信號途徑，抑制海馬神經元的凋亡。

對于腦缺血大鼠，氧化苦參堿可能通過上調Bcl-2及下調Bax、caspase-3蛋白水平，抑制凋亡發生，從而發揮神經保護作用[19]。其次，在中風的早期階段，小鼠灌胃氧化苦參堿可保護大腦免受缺血/再灌注損傷，氧化苦參堿的神經保護作用與激活Nrf2/HO-1信號通路相關[20]。最新的研究結果也表明，氧化苦參堿可能通過激活Akt、GSK-3β，以及調控Nrf2/HO-1信號通路，改善大鼠腦缺血缺氧性損傷[21]。

在細胞實驗中，氧化苦參堿可降低脂多糖刺激的BV2小膠質細胞的炎癥水平，提示其可用于炎癥性腦損傷的治療[22]。張燕等[23]研究發現，氧化苦參堿可能通過抑制小膠質細胞HSP60信號通路來抑制炎癥因子的產生，從而發揮神經保護作用。

4.5 改善代謝紊亂在治療非酒精性脂肪肝患者中，氧化苦參堿聯合二甲雙胍已取得明顯療效，兩者結合可提高胰島素敏感性，并降低血清TNF-α水平[24]。Guo等[25]高脂喂養♂大鼠4周后，腹腔STZ(30 mg·kg-1)建立大鼠糖尿病模型，每日胃插管給予氧化苦參堿11周，發現氧化苦參堿可保護胰島結構，防止肝結構紊亂，實驗結果表明，其可能通過提高胰島素分泌和敏感性，改善高脂飲食和STZ誘導的糖尿病大鼠的高血糖和高脂血癥。王杏等[26]發現，氧化苦參堿能通過調控肝臟脂轉運、氧化、合成3個環節相關蛋白的表達，改善高脂飲食誘導ApoE-/-小鼠的胰島素抵抗。王超等[27]高脂喂養ApoE-/-小鼠16周，之后灌胃給予氧化苦參堿兩個月，發現氧化苦參堿可通過降低p38 MAPK的磷酸化水平，保護肝臟免受氧化應激造成的損傷，增強小鼠對胰島素的敏感性。2017年，王超等[28]進一步研究發現，氧化苦參堿能降低肝組織中脂肪酸轉位酶、肝脂蛋白酯酶的表達水平，提高過氧化物酶體增殖物激活受體α、肉毒堿棕櫚?；D移酶1 mRNA和蛋白表達。另外，四氯化碳誘導的大鼠肝纖維化模型中，發現氧化苦參堿可影響多種與肝纖維化相關基因的表達，可被用于治療和預防肝纖維化，具有抗肝纖維化作用[29]。

4.6 抗腫瘤作用對于人類胰腺癌細胞、胃癌細胞、肝癌細胞、前列腺癌細胞、宮頸癌細胞，氧化苦參堿已被證明可通過誘導細胞凋亡或抑制癌細胞增殖而發揮抗腫瘤作用。Wu等[30]發現，氧化苦參堿在抑制乳腺癌細胞的癌變過程中，其主要通過使細胞周期阻滯和誘導線粒體介導的細胞凋亡來實現。以上研究提示，氧化苦參堿可能具有抑制腫瘤的作用，機制還需進一步研究。

4.7 其他藥理作用除此之外，氧化苦參堿還具有抗病毒、調節心律失常、改善過敏癥狀和免疫調節等作用。

5 小結

氧化苦參堿是我國特有藥物，已有一定的臨床應用。氧化苦參堿藥理作用多樣，特別對于神經炎癥、神經元的凋亡、氧化應激具有明顯抑制作用，也能夠改善胰島素抵抗。這些藥理作用提示，氧化苦參堿在老年癡呆病等衰老相關代謝與認知功能退變中可能具有潛在應用價值。進一步探索氧化苦參堿在代謝調節和認知改善效應中的作用靶點，闡明其藥理作用機制，對于氧化苦參堿的臨床應用及老年性疾病的防治可能具有重要意義。