早產兒原發性呼吸暫停應用枸櫞酸咖啡因的臨床療效

陳創鑫 余智榮 鄭慶藩

【摘要】 目的 分析早產兒原發性呼吸暫停應用枸櫞酸咖啡因的臨床療效。方法 100例原發性呼吸暫停早產兒， 隨機分為觀察組和對照組， 每組50例。對照組早產兒采用氨茶堿聯合持續正壓輔助通氣（CPAP）治療， 觀察組早產兒采用枸櫞酸咖啡因聯合持續正壓輔助通氣治療， 比較兩組早產兒呼吸暫停持續時間、持續正壓輔助通氣支持時間及腹脹、心率加快、喂養不耐受、煩躁不安、支氣管肺發育不良發生情況。結果 觀察組早產兒呼吸暫停持續時間（5.0±1.5）d及持續正壓輔助通氣支持時間（3.5±1.2）d均短于對照組的（7.0±2.5）、（5.2±2.1）d， 差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組早產兒發生腹脹5例（10.00%）、心率加快2例（4.00%）、喂養不耐受3例（6.00%）、煩躁不安5例（10.00%）、支氣管肺發育不良1例（2.00%）;對照組早產兒發生腹脹13例（26.00%）、心率加快8例（16.00%）、喂養不耐受10例（20.00%）、煩躁不安15例（30.00%）、支氣管肺發育不良7例（14.00%）。觀察組早產兒腹脹、心率加快、喂養不耐受、煩躁不安、支氣管肺發育不良發生率均低于對照組， 差異均有統計學意義（P<0.05）。結論 枸櫞酸咖啡因治療早產兒原發性呼吸暫停的臨床療效顯著， 能夠降低不良反應發生率。

【關鍵詞】 早產兒;原發性呼吸暫停;枸櫞酸咖啡因;持續正壓輔助通氣;喂養不耐受;支氣管肺發育不良

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.19.002

【Abstract】 Objective? ?To analyze the clinical efficacy of citrate caffeine in premature infants with primary apnea. Methods? ?A total of 100 premature infants with primary apnea were randomly divided into observation group and control group， with 50 cases in each group. The control group was treated with aminophylline combined with continuous positive airway pressure （CPAP）， and the observation group was treated with citrate caffeine and continuous positive airway pressure. Comparison were made on duration of apnea， duration of continuous positive airway pressure support and occurrence of abdominal distension， heart rate acceleration， feeding intolerance， restlessness， bronchopulmonary dysplasia between the two groups. Results? ?The observation group had shorter duration of apnea as （5.0±1.5） d and duration of continuous positive airway pressure support as （3.5±1.2） d than （7.0±2.5） and （5.2±2.1） d in the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. The observation group had 5 cases （10.00%） of abdominal distension， 2 cases （4.00%） of accelerated heart rate，?3 cases （6.00%） of feeding intolerance， 5 cases （10.00%） of restlessness and 1 case （2.00%） of bronchopulmonary dysplasia. The control group had 13 cases （26.00%） of abdominal distension， 8 cases （16.00%） of accelerated heart rate， 10 cases （20.00%） of feeding intolerance， 15 cases （30.00%） of restlessness， and 7 cases （14.00%） of bronchopulmonary dysplasia. The observation group had lower incidence of abdominal distension， accelerated heart rate， feeding intolerance， restlessness and bronchopulmonary dysplasia than the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? ?Citrate caffeine shows remarkable clinical efficacy in treating primary apnea in premature infants， and it can lower the incidence of adverse reactions.

【Key words】 Premature infants; Primary apnea; Citrate caffeine; Continuous positive airway pressure; Feeding intolerance; Bronchopulmonary dysplasia

早產兒呼吸暫停[1]是指早產兒呼吸運動停止>20 s， 或者呼吸運動停止15～20 s， 但是伴有心率減慢、皮膚發紺或者蒼灰、肌肉張力降低、反應低下等;早產兒呼吸暫停呼吸運動停止時間較長， 明顯影響早產兒肺部氣體交換[2]， 是一種必須引起重視的臨床現象， 反復呼吸暫?？梢鹪绠a兒嚴重腦損傷， 影響早產兒遠期生活質量。目前所知的早產兒發生呼吸暫停主要原因是因為呼吸中樞發育不夠完善， 通常早期需要機械輔助維持通氣， 早產兒胎齡越小， 神經中樞發育越不完善， 反復呼吸暫停發生率越高。根據國內外相關研究資料結果顯示， 早產兒胎齡34～35周呼吸暫停發生率為7%左右， 早產兒胎齡32～33周呼吸暫停發生率為15%左右， 早產兒胎齡30～3l周呼吸暫停發生率為54%左右， 胎齡≤29周且出生體重≤1000 g的早產兒呼吸暫停發生率幾乎達到100%。作者通過本次臨床研究， 對早產兒及時、早期應用枸櫞酸咖啡因治療可顯著縮短早產兒呼吸暫停持續時間、機械輔助通氣維持時間， 降低腹脹、心率加快、喂養不耐受、煩躁不安、支氣管肺發育不良發生率， 有效改善早產兒生活質量， 減少早產兒住院費用， 為治療反復呼吸暫停早產兒患兒提供科學的數據參考?，F報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2017年1～12月本院收治的100例原發性呼吸暫停早產兒作為研究對象， 隨機分為觀察組和對照組， 每組50例。所有入組早產兒均符合我國對早產兒呼吸暫停的診斷標準[3]（參照《實用新生兒學》第4版呼吸暫停診斷標準）;所有入組早產兒胎齡28～32周， 出生后6 h內出現呼吸急促、呻吟、血氧飽和度下降等早產兒呼吸窘迫綜合征臨床表現[4]， 予以持續正壓輔助通氣治療， 輔助通氣過程中出現反復呼吸暫停;入組早產兒均排除窒息患兒、敗血癥患兒、顱內出血患兒、先天畸形患兒、遺傳代謝性疾病患兒、發育異?；純?、心血管畸形患兒及缺氧缺血性腦病患兒。觀察組早產兒中男26例， 女24例， 平均胎齡（30.12±2.25）周;平均體重（1526.65±223.44）g。對照組早產兒中男25例， 女25例，?平均胎齡（30.26±2.17）周;平均體重（1530.11±222.54）g。兩組早產兒性別、胎齡、體重等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 兩組早產兒患兒出生后均放置于新生兒輻射臺上拭干、保暖， 觀察生命體征、呼吸情況。入院予以心電監護、監測出入量， 由護理工作人員詳細記錄患兒的基礎生命體征[5];提供靜脈營養等胃腸外營養或者早期開始微量腸道喂養[6， 7]， 喂養過程中需要觀察早產兒是否有胃食管反流等情況[8]， 與此同時進行血氣分析和檢測電解質等監測。對首次發生呼吸暫停早產兒進行以下初步處理：①刺激足底;②保持呼吸道通暢;③托背;④持續正壓輔助通氣等方法。

在上述基礎上， 對照組早產兒采用氨茶堿（河南潤弘制藥股份有限公司， 國藥準字H41022266）治療， 首次劑量5 mg/kg， 20～30 min內靜脈滴注， 12 h后給予3 mg/kg維持量， 每隔8 h靜脈注射1次， 情況改善后每12小時靜脈注射1次， 連續監測3 d后無呼吸暫停情況則停藥。觀察組采用枸櫞酸咖啡因（意大利凱西制藥公司， 注冊證號H20130109）治療， 首次劑量為20 mg/kg， 30 min內靜脈滴注， 情況無改善者24 h后追加1次負荷量20 mg/kg[9]， 24 h后提供10 mg/kg維持量， 靜脈注射1次/d， 10 min內靜脈滴注， 連續監測3 d后無呼吸暫停情況則停藥。

1. 3 觀察指標 比較兩組早產兒呼吸暫停持續時間、持續正壓輔助通氣支持時間及腹脹、心率加快、喂養不耐受、煩躁不安、支氣管肺發育不良發生情況。

1. 4 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組早產兒呼吸暫停持續時間、持續正壓輔助通氣支持時間比較觀察組早產兒呼吸暫停持續時間（5.0±1.5）d及持續正壓輔助通氣支持時間（3.5±1.2）d均短于對照組的（7.0±2.5）、（5.2±2.1）d， 差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組早產兒腹脹、心率加快、喂養不耐受、煩躁不安、支氣管肺發育不良發生情況比較 觀察組早產兒發生腹脹5例（10.00%）、心率加快2例（4.00%）、喂養不耐受3例（6.00%）、煩躁不安5例（10.00%）、支氣管肺發育不良1例（2.00%）;對照組早產兒發生腹脹13例（26.00%）、心率加快8例（16.00%）、喂養不耐受10例（20.00%）、煩躁不安15例（30.00%）、支氣管肺發育不良7例（14.00%）。觀察組早產兒腹脹、心率加快、喂養不耐受、煩躁不安、支氣管肺發育不良發生率均低于對照組， 差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

早產兒原發性呼吸暫停是早產兒出生后早期較為棘手的臨床癥狀， 此種癥狀既是中樞神經系統發育不完善的原發癥狀， 也是病情最為嚴重的一種早期預警表現[10]， 頻繁的呼吸暫?？梢詫е略绠a兒嚴重腦損傷， 其預后效果取決于是否能夠及時發現且正確處理。

早產兒發生呼吸暫停的主要原因為：①早產兒呼吸中樞發育不夠成熟， 而且呼吸中樞的神經元髓鞘化程度低， 突觸連接數量明顯較足月兒減少， 不存在完善的竇房結樣自律性， 比較容易出現呼吸中樞神經元調節功能不全等情況從而導致呼吸暫停;②突觸連接神經遞質分泌不足從而引起呼吸節律減慢甚至暫停;③周圍化學、物理感受器不夠成熟， 而且缺氧以后引起的低氧血癥， 從而導致高通氣反應， 一旦缺氧情況加重時反而引起高通氣反應下降， 從而導致呼吸暫停;④非眼球快速運動睡眠期間不僅會導致肋間肌神經反射受到抑制， 甚至還會引發肋間肌-膈神經抑制反射， 從而引起呼吸暫停;⑤早產兒鼻咽部擁有豐富的神經末梢感受器， 對各種化學、物理因子刺激反應呈超敏反應狀態， 早產兒一旦出現肺部炎癥感染時會因為呼吸道黏膜充血、水腫而引起呼吸暫停;由于早產兒咳嗽反射極其遲鈍， 刺激咽喉部位導致神經反射弧反應而引起呼吸暫停狀況;⑥胃食管反流、低血糖以及酸中毒等內環境紊亂明顯抑制早產兒呼吸中樞， 從而引起呼吸暫停狀況[11];⑦頸部前曲過度而導致氣流阻塞， 從而引起呼吸暫停狀況。因此， 導致早產兒呼吸暫停的原因復雜多變， 各種因素交錯疊加， 從而導致早產兒出現反復呼吸暫停， 而反復呼吸暫停是引起早產兒腦損傷的主要死亡原因之一， 進而對反復呼吸暫停的早產兒減少吸氧以及機械輔助通氣支持的方法是新生兒重癥監護病房（neonatal intensive care unit， NICU）面臨的主要問題。

枸櫞酸咖啡因以及氨茶堿同屬于黃嘌呤生物堿化合物的衍生物， 是一種非選擇性腺苷受體拮抗劑[12， 13]， 作為一種中樞神經興奮劑具有刺激中樞神經的功能， 能起到興奮呼吸中樞及改善呼吸節律的作用， 及時通過刺激早產兒呼吸中樞， 增加每分通氣量， 提高對二氧化碳的敏感性， 最終達到解除早產兒呼吸抑制的目的， 但具有一定成癮性的潛在風險。大劑量咖啡因不僅作用于大腦皮層興奮呼吸神經中樞， 還有可能直接興奮腦干延髓， 從而引起陣發性驚厥和骨骼震顫， 損害肝、胃、腎等重要內臟器官， 誘發呼吸道炎癥、婦女乳腺瘤等疾病， 甚至導致吸食者下一代智能低下、肢體畸形。氨茶堿藥理作用主要有松弛支氣管平滑肌， 也能松弛腸道、膽道等多種平滑肌， 其作用機理比較復雜， 多認為通過抑制磷酸二酯酶， 使細胞內環磷酸腺苷（cAMP）含量提高所致， 對支氣管黏膜的充血、水腫也有緩解作用;增加心臟泵出量， 擴張輸出和輸入腎小動脈， 增加腎小球濾過率和腎血流量， 抑制遠端腎小管重吸收鈉和氯離子;增加離體骨骼肌的收縮力;在肺部感染疾病情況下， 改善膈肌以及呼吸肌收縮力， 氨茶堿改善缺氧時低氧狀態通氣功能不全被認為是該藥物可以增加膈肌及呼吸肌的收縮力， 而其在這一方面的作用明顯超過興奮呼吸中樞的作用結果。

無論是枸櫞酸咖啡因還是氨茶堿， 都會刺激胃腸道黏膜腺體及胃黏膜壁細胞， 增加胃黏膜胃酸分泌， 從而出現反酸、惡心、嘔吐， 繼而出現血性嘔吐物或者柏油樣大便等臨床癥狀， 甚至引起壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis， NEC）[14]， 但是枸櫞酸咖啡因對胃黏膜腺體及胃黏膜壁細胞的刺激明顯小于氨茶堿， 枸櫞酸咖啡因胃腸道不良反應明顯低于氨茶堿。氨茶堿在治療呼吸暫停早產兒過程中具有一定的治療效果， 但是不良反應較高， 安全范圍較窄， 容易引起劑量累積中毒[15]， 在氨茶堿應用過程中需要及時監測血藥濃度。早產兒呼吸暫停導致的低氧血癥和心動過緩等病理狀態， 與此同時增加了早產兒腦室內出血和腦積水的危險程度， 若不能及時進行相關治療， 肯定導致一系列嚴重并發癥， 最終導致早產兒死亡。國內有諸多研究資料表明， 枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停的療效較為理想且不良反應較少， 能夠被廣泛應用于臨床治療中。

本文研究結果顯示， 觀察組早產兒呼吸暫停持續時間（5.0±1.5）d及持續正壓輔助通氣支持時間（3.5±1.2）d均短于對照組的（7.0±2.5）、（5.2±2.1）d， 差異有統計學意義（P<0.05）。由此證實， 氨茶堿和枸櫞酸咖啡因在治療過程中均能夠有效減輕早產兒呼吸暫停情況的發生。觀察組早產兒發生腹脹5例（10.00%）、心率加快2例（4.00%）、喂養不耐受3例（6.00%）、煩躁不安5例（10.00%）、支氣管肺發育不良1例（2.00%）;對照組早產兒發生腹脹13例（26.00%）、心率加快8例（16.00%）、喂養不耐受10例（20.00%）、煩躁不安15例（30.00%）、支氣管肺發育不良7例（14.00%）。觀察組早產兒腹脹、心率加快、喂養不耐受、煩躁不安、支氣管肺發育不良發生率均低于對照組， 差異均有統計學意義（P<0.05）。由于氨茶堿的治療安全范圍較窄， 不良反應較大， 較易影響到早產兒中樞神經系統和心血管系統[16]。

綜上所述， 枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停的臨床療效顯著， 能夠在一定程度上降低不良反應發生率， 有效改善早產兒頻繁呼吸暫停的臨床問題， 但其在早產兒中使用的最佳劑量及其對新生兒近期和遠期的不良反應還需更多前瞻性研究證實。

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[收稿日期：2018-11-26]