舒更葡糖鈉與新斯的明逆轉腸道腫瘤術羅庫溴銨肌松作用的臨床研究

王瑞娟,張子銀,梁雨晴

隨著腹腔鏡技術的成熟及腹腔鏡輔助結直腸癌根治術優越性的體現，很多結直腸癌根治術都是在腹腔鏡輔助下完成的，腹腔鏡技術需建立CO2氣腹，CO2氣腹可發生高碳酸血癥、對腹腔肌群的損傷導致術后酸痛、皮下氣腫等并發癥[1]。有研究表明，術中維持深度肌松(PTC1～2)可以在較低的氣腹壓力下為手術醫師提供更廣闊的手術視野，更充足的操作空間，減少氣腹壓力對腹腔肌群的損傷，減少并發癥[2-3]。維持深度肌松需使用更多的肌松藥，肌松藥的用量增多會造成恢復時間延長，從而造成肌松殘余比例的增加。肌松藥最嚴重的并發癥是由肌松殘余作用引起[4-5]，進行肌松拮抗可以解除肌松殘余的顧慮。目前國內對舒更葡糖鈉的研究還較少，本文主要對比舒更葡糖鈉與新斯的明逆轉羅庫溴銨肌松的效果和對血流動力學的影響，從而為臨床用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經醫院倫理委員會和患者或其家屬同意，選擇2018年6月至2018年12月擇期行腹腔鏡輔助腸道腫瘤根治術的患者20例，男11例，女9例，年齡18～65歲，體重46～74 kg，ASA分級Ⅰ-Ⅱ級，體質指數(Body Mass Index，BMI)18.5～28 kg/m2，隨機分為舒更葡糖鈉(S)、新斯的明(N)兩組，每組10例。排除標準：術前肝腎功能障礙，神經肌肉疾病，術前2周內使用過托瑞米芬、夫西地酸、雌激素或孕激素的口服避孕藥。

1.2 麻醉方法

患者術前禁固體食物6～8 h，禁飲2 h，術前在病房行有鎖骨上或右頸內靜脈穿刺置管。入室后監測心電圖、脈搏氧飽和度、呼吸頻率、腋窩溫度、腦電雙頻指數(bispectral index，BIS)、局麻下行橈動脈穿刺置管并監測有創動脈血壓。予鹽酸戊乙奎醚(成都力思特制藥股份有限公司，產品批號：181008)0.01 mg/kg、咪達唑侖(江蘇恩華藥業股份有限公司，產品批號：20180409)0.05 mg/kg靜注。以丙泊酚(Corden Pharma S.P.A. 產品批號：PJ398)血漿靶濃度3 μg/mL，瑞芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司，產品批號：80A11101)效應室濃度2 ng/mL持續輸注麻醉誘導。當BIS降到45～60的范圍內，連接好肌松監測裝置(TOF-Watch SX Monitor如圖1)，頻率為50Hz強直刺激，聯接肌松監測的手臂外展固定于托手板上，拇指安裝位移傳感器并置于專用固定架上，其余四指用膠布妥善固定，之后行CAL2定標，T1維持在100±10%穩定3 min后連續監測TOF，頻率為2Hz，時間間隔為15 s。開始肌松監測后靜脈注射羅庫溴銨0.9 mg/kg(3倍ED95)，瑞芬太尼效應室濃度調到4.5 ng/mL，待T1為0時進行氣管插管，行機械通氣，調節潮氣量和呼吸頻率，維持PETCO2于35～40 mmHg。插管后在超聲引導下行雙側腹橫肌平面阻滯。術中持續使用TOF監測肌松，當T1為0時，每隔6分鐘進行PTC檢測[2]。當PTC=1時，開始泵注羅庫溴銨，初始速率為0.6 mg ·kg-1· h-1，并根據肌松監測結果調整泵注速率(每隔6分鐘監測1次PTC,當PTC≥3時，速率上調10%；當PTC=0時，速率下調10%)，使術中肌松深度一直維持在PTC=1或2。術中維持室溫 23～25 ℃,使用保溫毯或輸入加溫液體等措施保持腋窩溫度36～37 ℃；術中調整丙泊酚靶濃度，維持BIS值在45～60，根據心率、血壓、手術刺激強度等調控瑞芬太尼效應室濃度。氣腹結束開始關腹時停止羅庫溴銨的泵注，當肌松監測T2出現時，S組靜脈注射舒更葡糖鈉2 mg/kg，N組靜脈注射新斯的明0.04 mg/kg+阿托品0.02 mg/kg，手術結束前10分鐘停止丙泊酚的輸注，手術結束時停止瑞芬太尼的輸注，達到拔管指征時拔除氣管導管，吸空氣10分鐘無低氧血癥送復蘇室繼續觀察，達到出復蘇室標準后送回病房?；颊邚膹吞K室轉入普通病房的基本標準：①意識完全清醒；②能維持氣道通暢、氣道保護性反射恢復，呼吸和氧合恢復至術前基礎水平；③循環平穩，沒有不明原因的心律不齊或嚴重出血。心排出量能保證充分的外周灌注；④疼痛和術后惡心嘔吐得到控制，并有轉出PACU后的鎮痛措施；⑤體溫在正常范圍內；⑥患者在PACU停留時間不應少于30分鐘[6-8]。

1.3 觀察指標

記錄患者基礎血壓的平均動脈壓、心率，注射肌松拮抗藥前1分鐘、后1分鐘、后5分鐘的平均動脈壓(Mean Arterial blood Pressure，MAP)、心率(Heart rate，HR)，羅庫溴銨泵注時間，使用肌松拮抗藥到TOFr比值恢復到0.9的時間。

1.4 統計分析

2 結果

2.1 兩組患者肌松恢復時間的比較

兩組患者羅庫溴銨泵注時間的比較差異無統計學意義，但是肌松恢復時間S組明顯快于N組(均P<0.05)，見表1。

圖1 肌松監測儀TOF-Watch SX

組別羅庫溴銨泵注時間肌松恢復時間S組177.4±48.11.9±0.6?N組172.3±43.617.8±7.5t值0.2486.683P值0.8070.000

注：與N組比較，*P<0.05

2.2 兩組患者血壓的比較

兩組患者基礎血壓和給藥前血壓比較差異無統計學意義，N組給藥后1分鐘、5分鐘的平均動脈壓明顯高于給藥前1分鐘和S組(均P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者心率的比較

兩組患者基礎心率、給藥前心率比較差異無統計學意義，N組給藥后1分鐘、5分鐘的心率明顯高于給藥前1分鐘和S組(均P<0.05),見表3。

表2 兩組患者血壓比較

注：*：與S組給藥后1分鐘相比，#：與S組給藥后5分鐘相比，P<0.05; a：與N組給藥前比較△P<0.05

表3 兩組患者心率比較(次/分，

注：*：與S組給藥后1分鐘相比，#：與S組給藥后5分鐘相比，P<0.05; a：與N組給藥前比較△P<0.05

3 討論

結直腸癌是消化系統中常見的一種惡性腫瘤，好發于直腸、直腸乙狀結腸交界部位的惡性腫瘤，也易發于升結腸與降結腸內，手術是結直腸癌治療最有效的方式，腹腔鏡手術具有創傷小、術后恢復快且痛苦小等特點而被廣泛應用[9-10]。加速康復外科(ERAS：Enhanced Recovery After Surgery)由丹麥麻醉科醫師Kehlet于1997年首次提出，即通過基于循證醫學證據的一系列圍術期優化處理措施，減少手術創傷與應激，減輕術后疼痛，促進患者早期進食及活動，縮短術后恢復時間[11]。目前，ERAS已廣泛應用于結直腸外科，國際上發布了擇期結直腸手術ERAS指南或專家共識，要求腹腔鏡結直腸手術中維持深肌松、低氣腹壓，這樣可以減少氣腹相關的并發癥[12]，羅庫溴銨是一中時效甾類非去極化肌松藥，具有起效快，無明顯心血管反應等優點而廣泛應用于臨床[13]，有研究表明，羅庫溴銨在深肌松到TOFr恢復到0.9的時間長達172.4分鐘[14]，肌松殘余可導致嚴重的并發癥，進行肌松拮抗是必要的措施。逆轉羅庫溴銨的肌松作用現有2種藥可用，一類為膽堿酯酶抑制：新斯的明，它可抑制乙酰膽堿酯酶，增加神經肌肉接頭部乙酰膽堿的濃度，競爭性拮抗羅庫溴銨的殘留阻滯作用；另一類為舒更葡糖鈉，一種新型氨基甾類肌松藥特異性拮抗劑，為修飾后的γ-環糊精，其以一個分子對一個分子的形式，選擇性、高親和性地包裹羅庫溴銨而失去活性，并迅速經腎臟排出，使血液和組織中羅庫溴銨的濃度迅速下降，神經肌肉接頭功能恢復常態[15]。

本研究中，S組T2出現到TOFr比值恢復到0.9的時間為1.9±0.6分鐘，N組為17.8±7.5分鐘，提示舒更葡糖鈉逆轉羅庫溴銨肌松作用的速度明顯比新斯的明快，與Blobner等[16]研究一致；舒更葡糖鈉組用藥前后血壓、心率無明顯變化，與Cammu和Dahl等研究結果相同似， Cammu等[17]對心衰患者(射血分數<25%)在全身麻醉下行心臟電復律器植入術，肌松藥使用羅庫溴銨，術畢T2顯現時給予舒更葡糖鈉2mg/kg，平均2.78分鐘TOFr恢復到0.9，用藥后10分鐘內血壓和心率均穩定；Dahl等[18]觀察心律失常、缺血性心臟病或慢性心力衰竭患者做非心臟手術時使用羅庫溴銨，當T2顯現時靜脈注射舒更葡糖鈉2mg/kg或4mg/kg，2分鐘內TOFr均能恢復到0.9以上，給予舒更葡糖鈉后30分鐘內血壓和脈搏無明顯變化。

新斯的明組用藥后的心率和血壓均高于用藥前，因為新斯的明除拮抗肌松作用外，同時會出現分泌物增多、腸蠕動增強、心率減慢和支氣管痙攣等毒蕈堿樣膽堿能受體興奮的不良反應，因此，須同時應用抗膽堿藥，我國常用阿托品以對抗其副作用，并且阿托品的起效時間要快于新斯的明導致的。截至2011年，在美國和歐洲有1700多例患者使用過舒更葡糖鈉，劑量范圍是0.1～96 mg，舒更葡糖鈉在患者中有很好的耐受性，即使在高劑量(40、64、96mg)下也無不良事件發生[19-20]。

綜上所述，舒更葡糖鈉快速逆轉羅庫溴銨的神經肌肉阻滯作用是新斯的明所無法比擬的，對于中國人來說，其潛在的不良反應和對各器官功能可能的不良影響還需要更多研究證實。