芪明顆粒聯合利拉魯肽對糖尿病腎病患者血HIF-1α和VEGF 水平的影響

周曉慧 張 楠 徐云芬

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是導致糖尿病患者死亡的重要原因[1]。研究顯示，機體內分泌紊亂、氧化應激等因素導致細胞結構異常是DN發病的重要機制[2]。低氧誘導因子-1a（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 是 新 型DN 標記物，其表達水平與DN 的發生和發展密切相關。本研究探討芪明顆粒聯合利拉魯肽對糖尿病腎病患者血HIF-1α 和VEGF 水平的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年12 月—2018 年2 月浙江省湖州市中心醫院就診的DN 患者122 例，根據隨機數字表法分為兩組，聯合組61 例，對照組61例。本研究通過醫院醫學倫理委員會審核，患者、家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 （1）納入標準：符合《中國2型糖尿病防治指南（2013 年版）》[3]中糖尿病診斷標準并經臨床確診；年齡在18 歲以上；所有受檢者初期尿蛋白排泄率（UAER）在20～200μg/min 范圍內，且癥狀連續3 個月。（2）排除標準：有自身免疫性疾病患者；對本次研究過程中使用的藥物過敏者；合并心臟房室傳導阻滯的患者；有嚴重的肝腎功能不全及消化道疾病者；妊娠期或哺乳期的患者；排除泌尿感染以及原發、繼發性腎病等其它原因導致的尿蛋白排泄率增高；合并惡性腫瘤。

1.3 治療方法 兩組均給予常規治療方法，飲食控制，加降糖藥物輔助治療。對照組給予利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，批號GP52411-1，規格：3mL∶18mg）治療，按照第1、2、3 周分別為0.6、1.2、1.8mg/天的劑量進行用藥，后期劑量維持在1.8mg/天，3 次/天。聯合組在對照組的基礎上加用芪明顆粒（浙江萬晟藥業有限公司，批號160530，規格：4.5mg/袋）治療，口服，1 次1 袋，1 天3 次，口服。兩組患者均治療6 個月。

1.4 檢測指標 采集血清指標：抽取治療前后兩組患者空腹8h 后的靜脈血8mL 于真空采血管中。在4℃溫度條件下靜置1h，3000r/min 離心20min 后分離血清。（1）采用AU5800 全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）檢測兩組患者糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平；（2）用藥前后采集兩組患者尿液指標，采用AU5800全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）檢測24h UAER；（3）采用酶聯免疫吸附法檢測兩組患者HIF-1α、VEGF 以及胱抑素C（Cys C）水平。所有實驗操作嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.5 觀察指標 （1）兩組治療前后腎功能指標，包括BUN、Cys C、Scr、24h UAER；（2）兩組治療前后血糖水平，即FBG、HbAlc；（3）兩組治療前后血脂水平，即TG、TC、LDL-C、HDL-C；（4）兩組治療前后血清HIF-1α、VEGF 水平變化。

1.6 統計學方法 應用SPSS21.0 統計軟件，計數資料以百分數（%）表示，組間比較用χ2檢驗；計量資料用均數±標準差（示，組間比較用t 檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組糖尿病腎病患者一般資料比較 聯合組61 例中男32 例，女29 例；年齡44～75 歲，平均（56.19±8.29）歲；病程2～7 個月，平均（4.62±1.42）個月；體質指數（BMI）19～24.13kg/m2，平均（20.12±0.36）kg/m2。對照組61 例中男31 例，女30 例；年齡43～74歲，平均（55.66±7.41）歲；病程3～8 個月，平均（4.36±2.12）個月；BMI 19～23.9kg/m2，平均（20.23±2.29）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 兩組糖尿病腎病患者治療前后腎功能指標比較

表1 兩組糖尿病腎病患者治療前后腎功能指標比較

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；對照組：常規基礎治療+利拉魯肽；聯合組：常規基礎治療+利拉魯肽+芪明顆粒；BUN：尿素氮；Cys C：胱抑素C；Scr：血肌酐；UAER：尿蛋白排泄率

組別聯合組對照組t 值P 值例數61 61 BUN（mmol/L） Cys C（ng/L） Scr（μmol/L） 24h UAER（μg/min）治療前9.31±1.52 9.32±1.47 0.037 0.971治療后4.29±1.22*△7.95±1.49*14.844 0.000治療前112.36±12.88 112.16±12.74 0.080 0.937治療后62.42±12.21*△95.31±15.76*12.885 0.000治療前142.15±25.63 142.16±25.42 0.002 0.998治療后88.31±15.39*△102.47±20.36*4.333 0.000治療前158.34±12.06 158.74±13.06 0.176 0.861治療后36.31±6.29*△98.61±8.64*45.530 0.000

2.2 兩組糖尿病腎病患者治療前后腎功能指標比較兩組DN 患者治療后BUN、Cys-C、Scr、24h UAER指標均比治療前有所降低，且聯合組指標改善情況比對照組更明顯（P＜0.05）。見表1。

2.3 兩組糖尿病腎病患者治療前后血糖水平比較兩組DN 患者治療后FBG、HbAlc 水平比治療前均有下降，聯合組指標改善情況比對照組更明顯（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組糖尿病腎病患者治療前后血糖水平比較（

表2 兩組糖尿病腎病患者治療前后血糖水平比較（

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；對照組：常規基礎治療+利拉魯肽；聯合組：常規基礎治療+利拉魯肽+芪明顆粒；FBG：空腹血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白

組別聯合組對照組t 值P 值例數61 61 FBG（mmol/L） HbAlc（%）治療前6.99±0.64 7.01±0.68 0.167 0.867治療后5.81±0.72*△6.44±0.80*4.572 0.000治療前9.55±1.21 9.54±1.25 0.045 0.964治療后7.21±0.83*△8.53±0.90*8.421 0.000

2.4 兩組糖尿病腎病患者治療前后血脂水平比較兩組DN 患者治療后血脂水平TG、TC、LDL-C 比治療前均有下降，HDL-C 有所上升，聯合組指標改善情比對照組更明顯（P＜0.05）。見表3。

2.5 兩組DN 患者血HIF-1α、VEGF 水平比較 兩組DN 患者治療后血HIF-1α、VEGF 水平比治療前均有下降，聯合組指標改善情況比對照組更明顯（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組糖尿病腎病患者治療前后HIF-1α、VEGF 水平比較

表4 兩組糖尿病腎病患者治療前后HIF-1α、VEGF 水平比較

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；對照組：常規基礎治療+利拉魯肽；聯合組：常規基礎治療+利拉魯肽+芪明顆粒；HIF-1α：低氧誘導因子-1α；VEGF：血管內皮生長因子

組別聯合組對照組t 值P 值例數61 61 HIF-1α（ng/L） VEGF（pg/L）治療前211.03±5.99 210.34±6.01 0.635 0.527治療后162.37±8.66*△181.59±6.57*13.810 0.000治療前311.29±12.98 310.37±12.19 0.404 0.687治療后277.64±9.36*△286.21±10.38*4.789 0.000

2.6 兩組糖尿病腎病患者不良反應比較 治療期間聯合組患者出現頭痛2 例，惡心患者1 例；對照組患者出現頭痛1 例，惡心1 例；兩組患者不良反應癥狀均未經特殊處置自行緩解，兩組患者不良反應相比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

目前，DN 的具體發病機制尚未完全明確。研究顯示，多種因素綜合作用導致DN 的發生與發展，如生化改變、攝入過量的蛋白質、遺傳因素、高血壓、結構異常等[4-7]。臨床癥狀有蛋白尿、水腫等，嚴重者可導致腎功能衰竭[8-9]。

利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1 類似物，臨床作用較為廣泛，具有保護胰島細胞、降低血糖、減輕體質量、保護心臟、抑制炎癥反應等作用，可在一定程度上緩解DN 患者病情進展[10-12]。本研究結果顯示，兩組患者治療后的BUN、Cys-C、Scr、24h UAER、血糖水平FBG、HbAlc、血脂水平TG、TC、LDL-C 均比治療前有所降低。HIF-1α 能夠調控一系列靶基因的表達，有著多種生物學效應，能夠有效降低肌酐水平，抑制腎器官纖維化。VEGF 能夠促進血管內皮細胞的有絲分裂。研究結果顯示，兩組患者治療后HIF-1α、VEGF 水平比治療前均有下降。

表3 兩組糖尿病腎病患者用藥前后血脂水平比較（mmol/L，）

表3 兩組糖尿病腎病患者用藥前后血脂水平比較（mmol/L，）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；對照組：常規基礎治療+利拉魯肽；聯合組：常規基礎治療+利拉魯肽+芪明顆粒；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇

images/BZ_27_237_2685_2245_2800.png聯合組對照組t 值P 值61 61 2.91±0.78 2.90±0.69 0.075 0.940 2.01±0.74*△2.57±0.76*4.123 0.000 7.22±0.77 7.20±0.71 0.149 0.882 4.06±0.61*△5.32±0.59*11.596 0.000 4.85±0.61 4.82±0.59 0.276 0.783 3.44±0.69*△4.21±0.60*6.577 0.000 1.61±0.30 1.62±0.31 0.181 0.857 2.88±0.66*△2.33±0.70*4.465 0.000

中醫認為，DN 病因為氣陰兩虛，陰傷氣耗，其虛為脾腎氣陰虧虛，逐步發展成陰陽兩虛，實為痰濕內阻、瘀血阻絡，治療需兼顧本虛標實的特點進行調補氣血，祛濕活血通絡。芪明顆粒由黃芪、地黃、葛根、決明子、枸杞子、茺蔚子、水蛭、蒲黃為主要成分[13]。黃芪有增強機體免疫功能，補肺、脾、腎之氣，具有補益三焦的作用。葛根解肌退熱，透疹，生津止渴，升陽止瀉[14]。地黃滋陰生津，具有補益三焦的津液及陰血的功效。枸杞子解熱止咳，決明子清肝明目，利水通便，有緩瀉作用，降血壓降血脂。茺蔚子活血調經，清肝明目，蒲黃、水蛭活血通絡，使絡脈暢達，恢復脈絡經氣的氣機。

本研究顯示，芪明顆粒聯合利拉魯肽治療糖尿病腎病，能夠有效降低DN 患者血糖血脂水平，改善腎功能，降低血HIF-1α、VEGF 水平，且不良反應低。