電場作用下海馬錐體神經元等效應建模

王海洋

(白城師范學院 機械工程學院, 吉林 白城 137000)

0 引 言

人類的神經性疾病具有不易診斷、 易復發和不易治療等特點, 一直是困擾著醫學界的難題, 例如癲癇、 帕金森、 抑郁癥和老年癡呆等。目前治療神經類疾病主要以藥物治療為主, 如癲癇, 主要通過藥物抑制和平衡大腦皮層的興奮性實現疾病的治療, 但有少部分病人療效甚微[1-2], 加之長期用藥會出現抗藥性, 治療效果大打折扣, 同時藥物治療具有很多副作用, 一些副作用不可逆轉。另外, 通過手術和立體放射療法治療具有很大副作用, 會造成大腦一些不可逆轉的功能性病變[3], 因此具有一定的局限性。相對于以上幾種治療方法, 電磁刺激治療具有一定的優勢[4-7], 它是替代藥物治療、 手術治療和立體放射治療的最佳選擇方案, 但是治病的內在機理還有待進一步明確。目前, 大量的實驗已證明, 大腦外部的電磁刺激可改變神經元的放電狀態, 使神經元表現出更復雜的動力學特性[8-9], 合適的電磁刺激會對某些神經疾病起到很好的治療效果。在臨床上越來越廣泛地使用電磁刺激治療神經疾病, 因此探尋外部電磁刺激對神經元動力學特性影響的內在機理具有重要意義[10]。

已有大量研究證明, 大腦海馬3區(CA3)的錐體神經元的病變放電是導致癲癇的重要原因[11-15]。筆者在Park等[16]研究基礎上建立海馬CA3區錐體神經元在外電場作用下的場效應模型, 并研究和探討外部電場分別為直流和交流時對神經元動力學特性的影響。

1 外電場作用下單個海馬錐體神經元模型

在海馬神經細胞中椎體細胞相對于顆粒細胞占有絕大部分。錐體細胞呈錐形, 其樹突分頂樹突和基樹突兩種, 頂樹突從錐體形的尖端發出一直延伸到軟膜表面, 基樹突在錐體細胞底部, 延水平方向上分布。錐體細胞的這種結構對電場刺激非常敏感, 很容易被電場調制, 這也許是海馬病變導致的癲癇發作通過電磁治療具有很好療效的根本原因。由于椎體神經元外部的介質呈現較小電阻和電容特性, 因此容易被外電場作用, 在樹突到胞體之間產生一個感應電動勢, 而這個感應電動勢直接改變了原椎體神經元的胞體和樹突兩個腔室之間的內部電流, 這就是外電場作用的內在機理。根據以上描述的椎體神經元外部介質特征, 建立其外電場作用下的等效模型電路如圖1所示。由于外部介質的電容很小, 而且外部刺激的電場頻率小于300 Hz, 因此可忽略電容的影響。筆者把圖1a中的電容去掉, 得到如圖1b的簡化電路模型。

a 外電場作用下等效圖 b 外電場作用下等效簡圖圖1 椎體神經元細胞外電場作用下的等效電路圖Fig.1 The equivalent circuit diagram of hippocampal pyramidal neurons under the action of external electric field

圖2 海馬錐體神經元的離子通道分布圖Fig.2 Distribution of ion channels in hippocampal pyramidal neurons

PR(Pinsky-Rinzel)神經元模型[17]為兩腔室的細胞模型, 在動力學特性上呈現細長型椎體細胞的特性, 因此筆者選擇其為海馬椎體CA3區神經元的數學模型。由于研究對象是單神經元外電場作用, 所以暫不考慮胞體上的外部電流Is輸入刺激, 而只考慮樹突上的輸入電流Id刺激, 具體等效后的離子通道分布如圖2所示。

為進一步研究外電場作用下神經元動力學特性, 筆者在原有PR(Pinsky-Rinzel)模型的基礎上建立外電場作用下的等效模型, 其狀態方程為

(1)

(2)

(3)

i3=i1+i2

(4)

(5)

(6)

表1 比率函數

2 直流外電場對神經元等效模型動力學特性影響分析

神經細胞的動作電位是神經元信息產生和傳導的一種物理形式, 它的放電序列是信息的主要載體, 蘊含了很多信息編碼。則外界電場刺激引起的神經元動力學特性改變, 主要體現在神經元放電序列的變化。通常不同強度的直流電場刺激會使神經元產生不同周期峰放電, 以下主要研究直流外電場刺激下, 不同電場強度對神經元動力學特性影響。

圖3 直流外電場作用下神經元放電的ISI序列圖Fig.3 ISI sequence diagram of neuronal firingunder DC external electricfield

外電場在-360～360 mV電壓作用下, 神經元的峰峰間期序列圖(ISI: Interspike Inter)如圖3所示。ISI序列圖是描述系統動力學特性圖, 在神經元放電分析中描述神經元放電間隔的演化。從ISI圖中可觀察到神經元的放電狀態(周期峰放電、 簇放電和混沌放電等)隨某個或多個參數的演化過程, 神經元在-360～360 mV外電場作用下整體放電狀態分兩個區域, 在-360～-286 mV為靜息狀態(見圖4a), 當負向電場強度減少到-285 mV時, 神經元突然從靜息狀態演化為周期峰放電狀態(見圖4b、 圖4c), 隨著外部負電場的刺激強度進一步減少, 神經元的放電頻率進一步增加, 呈現比較明顯的變化。當外部電場強度為正時, 神經元的放電頻率會隨著電場強度的增加而增加(基本為線性變化), 但變化率很小, 如圖4d～圖4f所示。

a 直流電磁強度為-300 mV b 直流電磁強度為-200 mV c 直流電磁強度為-100 mV

d 直流電磁強度為100 mV e 直流電磁強度為200 mV f 直流電磁強度為300 mV圖4 不同直流外電場強度作用下的神經元放電形式Fig.4 The pattern of neuronal firing at different DC external electric field intensities

通過以上分析可知, 相比正電場刺激, 神經元對負電場刺激更加敏感。

3 交流外電場對神經元等效模型動力學特性影響分析

通過以上研究發現, 直流電場刺激會使神經元產生不同周期峰放電, 而交流電場刺激又會對神經元的動力學特性有何影響, 仿真實驗證明, 在交流電場刺激下, 神經元會表現出更加復雜的放電模式, 根據文獻[19-20]中的理論, 最常見的放電模式是鎖相模式(每q個刺激周期產生p個動作電位, 即p∶q鎖相模式), 同時在不同鎖相模式之間還存在著混沌放電形式。根據神經元放電模式及放電頻率與刺激信號頻率的關系, 將神經元的放電模式分為兩類：p∶q鎖相和混沌。在p∶q鎖相模式中,p=q意味著膜電位同步響應刺激；p>q為簇放電模式；p(q1+q2), 表現為簇放電, 如3 ∶2放電模式可認為是2 ∶1和1 ∶1的加和模式, 當(p1+p2)<(q1+q2)時, 表現為峰放電模式, 如2 ∶3放電模式可認為是1 ∶1和1 ∶2的加和模式。

圖5 交流外電場作用下神經元放電的ISI序列圖Fig.5 ISI sequence diagram of neuronal firing under AC external electric field

為進一步研究外電場作用下的神經元放電特性, 選取正弦交變的外部刺激電場Vapp=100 sin(ωt), 其中ω在0～150 rad/s間變化, 其他參數與直流電場對神經元動力學特性影響分析中的一致。圖5是神經元在正弦交變外電場作用下的ISI圖, 由圖5可見, 隨著外部電場頻率的變化, 神經元表現出復雜的動力學特性, 包括混沌放電、 周期性簇放電、 周期性峰放電等, 在周期性放電之間交替出現混沌放電。圖6分別給出ω為10 rad/s、10.75 rad/s、25 rad/s、34.5 rad/s、60 rad/s、81 rad/s、96 rad/s、130 rad/s的神經元放電狀態圖。圖6中正弦曲線是細胞外部施加的電場, 將其幅度縮小10倍后疊加到放電序列圖中, 便于比較分析。

a 刺激角頻率10 rad/s b 刺激角頻率10.75 rad/s c 刺激角頻率為25 rad/s

d 刺激角頻率為34.5 rad/s e 刺激角頻率為60 rad/s

f 刺激角頻率為81 rad/s g 刺激角頻率96 rad/s h 刺激角頻率130 rad/s

i 刺激角頻率12 rad/s j 刺激角頻率16.5 rad/s圖6 不同電場角頻率刺激時的放電狀態Fig.6 Firing state of neurons when the stimulation electric field angular frequency is different

由圖6可見, 神經元的放電狀態受到了外部電場的調制, 表現了豐富的放電模式。如, 當9.5 rad/s≤ω≤10.25 rad/s時表現為5 ∶1鎖相模式, 即周期5簇放電(見圖6a)； 當11.75 rad/s≤ω≤12.75 rad/s時為4 ∶1放電模式(見圖6j)； 當14.75 rad/s≤ω≤18 rad/s時為3 ∶1放電模式(見圖6k)； 當22 rad/s≤ω≤29.5 rad/s時為2 ∶1放電模式(見圖6c)； 當34.5 rad/s≤ω≤35.75 rad/s為3 ∶2放電模式, 此模式為2 ∶1與1 ∶1的加和模式(見圖6d)； 當44.75 rad/s≤ω≤75.5 rad/s時, 神經元處于同步放電(1 ∶1)模式(見圖6e)； 當95.25 rad/s≤ω≤97.5 rad/s時, 放電模式處在2 ∶3鎖相模式, 即周期3峰放電模式, 此模式為1 ∶1與1 ∶2的加和模式；當95.25 rad/s≤ω≤97.5 rad/s時, 神經元處于1 ∶2鎖相模式(見圖6g)。在這些周期鎖相放電模式之間還存在著混沌放電模式, 如ω=10.75 rad/s,ω=81 rad/s, 如圖6b和圖6f所示。

從以上分析可知, CA3區神經元對外部刺激的交流電場頻率比較敏感, 下面進一步討論刺激的交流電場幅值對神經元放電的影響。刺激外電場的頻率為35 Hz、 幅值分別為100 mV和50 mV時的放電狀態如圖7所示。由圖7可見, 二者的放電頻率沒有變化, 3 ∶2的放電模式也沒有變化。由此可知, 在交流電場刺激時, 神經元對交流刺激信號的頻率反應敏感而對幅值不是很敏感。

a 外電場強度幅值為100 mV b 外電場強度幅值為50 mV圖7 電場角頻率為34.5 rad/s、 幅值分別為100 mV和50 mV刺激時的放電狀態Fig.7 The firing state of neurons when the electric field angular frequency is 34.5 rad/s and the amplitude is 100 mV and 50 mV respectively

通過以上分析可知, CA3區神經元受到外部交流電場刺激時, 相比直流電場刺激會表現出更為復雜的動力學特性。它對外部交流電場的頻率比較敏感而對幅值表現不很敏感, 當角頻率在0 rad/s～150 rad/s的變化過程中依次表現為：p∶q(p>q)簇放電、 1 ∶1同步放電、p∶q(p

4 結 語

為更好揭示電場治療一些癲癇、 帕金森等神經疾病的內在機理, 筆者根據實際神經元的外界環境及動力學特性, 建立了神經元外電場作用下等效模型, 進而研究其在外電場作用下的動力學特性。由實驗結果可知, 在直流外電場的作用下, 電場強度直接影響了神經元的放電頻率, 其之間具有正向關系, 即電場的正向值越大, 神經元的放電頻率越高；在負向電場刺激下, 電場的變化會使神經元表現出更多的動力學特性, 在正向電場刺激下, 電場的變化對神經元的動力學特性影響相對較??； 在交流外電場刺激下, 神經元的動力學特性變化非常明顯, 主要表現為對外電場的頻率高敏感性, 出現了周期簇放電、 同步放電、 周期峰放電和混沌放電等狀態。由此可以證明, 交流電場刺激會使神經元表現出更多的動力學特性, 能更好控制神經元的放電。因此, 在制定電場刺激治療方案中, 交流電場刺激更加靈活有效。筆者的研究結果進一步揭示了電場刺激治療癲癇、 帕金森等神經疾病的內在機理, 對臨床上制定安全有效的電場刺激治療方案可起到一定的理論指導作用。