氨基硫醇類輻射防護劑的研究進展

李雪嬌　田紅旗

[摘要] 隨著核技術的發展，人們受到電離輻射的風險日益增加。氨基硫醇類化合物作為第一代輻射防護劑，可通過清除電離輻射產生的自由基等機制減少電離輻射對機體的損傷。其代表性化合物氨磷汀是目前唯一被FDA批準應用于臨床的小分子輻射防護劑，其藥效高但具有低血壓等副作用。PrC-210是新型的氨基硫醇類輻射防護劑，具有副作用小、藥效高的特點。通過控制分子骨架氨基數量和分子量、對分子中的巰基進行修飾等手段可獲得更優的氨基硫醇類輻射防護劑。

[關鍵詞] 電離輻射;輻射損傷;輻射防護劑;氨基硫醇;自由基

[中圖分類號] R142? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）06（a）-0042-04

Research progress in radioprotectors from the family of aminothiols

LI Xuejiao? ?TIAN Hongqi

Institute of Radiation Medicine， Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College， Tianjin Key Laboratory of Radiation Medicine and Molecular Nuclear Medicine， Tianjin? ?300192， China

[Abstract] With the development of nuclear technique， the threat of radiation exposure is increasing. As the first generation of radioprotectors， aminothiols can scavenge free radicals formed from ionizing radiation so that they can protect normal tissue from the harmful effects of ionizing radiation. Amifostine is the representative compound among aminothiols and the only small molecular radioprotective agent approved by FDA in clinical application at present， it has good radioprotective effects but many side effects such as hypotension. PrC-210 is a new aminothiol radioprotector， it has few side effects and high radioprotective efficacy. A better aminothiol radioprotectors can be obtained by controlling the number of amino groups in the molecular backbone and molecular weight， and modifying the sulfhydryl group in the molecule.

[Key words] Ionizing radiation; Radiation damage; Radioprotectors; Aminothiols; Free radicals

隨著核技術的迅速發展，人們接觸電離輻射的可能性日益增加，我們需要找到一種有效的輻射防護劑來減輕電離輻射對人體的損害[1]。國內外學者[2-4]開發了很多輻射防護劑，包括氨基硫醇類輻射防護劑、天然抗氧化劑、激素類輻射防護劑等。其中氨基硫醇類化合物可快速提高細胞對電離輻射的抵抗能力，抵御更高劑量的輻射，因此具有獨特的優勢。氨基硫醇類輻射防護劑包括半胱氨酸、半胱胺、氨磷?。╓R-2721，Amifostine）、WR-3689、WR-151327、WR-638、β-氨基乙基異硫脲（β-aminoethylisothiuronium，AET）、N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl-L-cysteine，NAC）、N-2-巰基丙?；拾彼幔∟-2-mercaptopropionylglycine，MPG）、二乙基二硫代氨基甲酸酯（diethyldithiocarbamate，DDC）、2，2-二甲基噻唑烷、PrC-210等[5-7]。本文對現有氨基硫醇類輻射防護劑的藥效、毒性和輻射防護機制進行了綜述，并對此類輻射防護劑的未來發展方向進行了展望，旨在為其進一步研究提供思路。

1 氨基硫醇類輻射防護劑

1.1 氨磷汀及其類似物

氨磷汀是目前最有效的輻射防護劑，已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準應用于臨床。它是一種線性五碳烷基胺，含有兩個氨基和一個被磷酸基團修飾的末端巰基（圖1）。氨磷汀經血液循環到達組織細胞表面時，可以被迅速地去磷酸化，形成其活性代謝物WR-1065。在低pH環境中，氨磷汀的去磷酸化主要依賴于水解作用;而在相對高pH環境中，氨磷汀的去磷酸化則主要依賴于堿性磷酸酶的作用[8]。因此，腫瘤組織與正常組織堿性磷酸酶濃度和pH值的差異可造成這兩種組織間WR-1065濃度的差異。WR-1065進入細胞后，可清除氧自由基;同時，WR-1065可提高細胞內p53蛋白的水平，導致p53調控基因如p21基因等表達的上調。此外，WR-1065可在細胞內形成二硫化物WR-33278。據報道[9]，WR-1065與WR-33278都可以直接與核轉錄因子κB（NF-κB）結合并使其激活，從而增強細胞內含錳超氧化物歧化酶（Mn-SOD）的表達。目前，氨磷汀已被應用于減輕接受放療或化療的某些腫瘤（包括頭頸部腫瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌等）患者的正常組織損傷[10]。

作為一種輻射防護劑，氨磷汀在臨床應用上具有以下優勢：①氨磷汀可在不影響電離輻射對腫瘤殺傷作用的前提下保護正常組織細胞。②氨磷汀具有廣譜輻射防護特性[11]。然而，在某些情況下，氨磷汀的臨床使用也會受到限制，原因包括：①藥物作用時間短;②只能通過靜脈注射的方式給藥;③氨磷汀具有較多副作用，包括：惡心、嘔吐、低血壓、昏厥、發熱、寒戰、過敏反應、短暫性低鈣血癥等;④氨磷汀難以跨越血腦屏障，對中樞神經系統的保護作用較小[12]。

氨磷汀的類似物，包括WR-3689、WR-151327和WR-638等，也具有良好的輻射防護性能（圖1）。其中，WR-151327口服給藥毒性明顯小于氨磷汀，然而其必須給予較大劑量才能產生相同水平的輻射防護作用，故其仍然無法作為有效的口服輻射防護劑[13]。

1.2 PrC-210及其類似物

近年來，研究者合成出了一類新型的氨基硫醇類化合物，其代表化合物為PrC-210，它的結構特征包括：①分子量小;②主鏈短而靈活，為有兩個氨基的烷基鏈;③側鏈末端巰基與主鏈及DNA分子相距較遠。PrC-210分子量較小，這利于它的跨膜擴散。PrC-210分子中的巰基遠離DNA分子，可以使自由基在攻擊DNA分子前就被清除。PrC-210可抑制人成纖維細胞的生長，在照射前，局部應用PrC-210可預防2～3級放射性皮炎[14]。更重要的是，Peebles等[15]研究發現，在異種移植瘤上的皮膚局部應用PrC-210不會影響電離輻射對腫瘤細胞的損傷。作為一種新型的輻射防護劑，PrC-210具有如下優勢：①PrC-210局部應用于皮膚，對放射性皮炎有很好的預防效果。②PrC-210口服應用效果良好，便于臨床使用。③藥物作用時間較長。④PrC-210應用于全身時，沒有引起任何副作用，包括惡心、嘔吐、低血壓、昏厥等[16]。

PrC-100系列化合物輻射防護效果較差，這可能是因為分子骨架中氨基的增加可以增強氨基硫醇分子與DNA分子間的離子相互作用，從而導致正常細胞的生長抑制[17]。PrC-200系列化合物為含有1～2個氨基和1個巰基的4～6碳氨基硫醇分子，其巰基位于垂直的烷基側鏈末端。在這一系列化合物中，除PrC-210外，PrC-211和PrC-252也具有較高的輻射防護活性（圖2）。其中，PrC-252是最小的分子，而PrC-210是最有效的輻射防護劑。研究[18]表明，在照射前，局部應用PrC-211也可以預防2～3級放射性皮炎，但PrC-211分子烷基胺骨架上裸露的末端氨基容易被乙?；?，而PrC-210分子具有相對穩定的結構，因此PrC-210輻射防護效果更好。

1.3 其他氨基硫醇類化合物

除了氨磷汀、PrC-210及它們的類似物，還有很多氨基硫醇類化合物可作為輻射防護劑，包括β-氨基乙基異硫脲（AET）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、N-2-巰基丙?；拾彼幔∕PG）、二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDC）、2，2-二甲基噻唑烷等（圖3）。AET是一種有效的輻射防護劑，它在中性或堿性的條件下可發生分子重排，形成其活性產物巰基乙胍（mercaptoethylguanidine，MEG），研究證明AET能夠降低受γ射線照射小鼠骨髓細胞的微核率[19]。NAC能夠促進細胞內還原型谷胱甘肽（GSH）的生物合成[20]。據報道[21]，在照射前使用NAC可使雙鏈DNA斷裂（double strand breaks，DSBs）降低43%。MPG是一種含游離巰基的甘氨酸衍生物，可減輕電離輻射對淋巴細胞染色體的損傷;DDC是雙硫侖代謝物，可作為抗氧化酶活性調節劑;2，2-二甲基噻唑烷是半胱胺的前藥，進入體內可逐漸釋放出半胱胺，發揮輻射防護作用[22]。相較于氨磷汀，AET、NAC、MPG、DDC、2，2-二甲基噻唑烷這五種化合物的劑量減低系數（dose-reduction factor，DRF）值較低，但副作用較少[23]。

2 氨基硫醇類化合物的輻射防護機制

氨基硫醇類化合物的輻射防護機制主要包括以下幾個方面：①其基本化學結構為含有氨基和巰基或經修飾的巰基的靈活烷基鏈。氨基的存在使這類分子帶正電荷，可以與帶負電荷的DNA分子通過靜電吸引方式發生緊密的相互作用;巰基的存在使此種化合物可以清除電離輻射作用下產生的氧自由基[24]。②其直接與生物大分子輻解產物發生相互作用，巰基上的氫原子可以轉移到生物大分子自由基上，從而導致生物大分子的化學修復：М·+RSH→MH+RS·[24]。③RS·可通過重組形成二硫化物RS-SR，因而易于衰減，以此來保持機體內部環境的相對穩定[25]。④氨基硫醇類化合物可提高細胞內GSH的水平[26]。⑤在氨基硫醇化合物的作用下，DNA分子的構象可發生變化，從而促進一些轉錄因子（包括NF-κB、p53蛋白等）與其發生相互作用。NF-κB的激活可以促進Mn-SOD的表達;p53蛋白的激活可以上調p21基因等的表達，從而將細胞阻滯在G1期，為電離輻射誘導的DNA損傷的修復提供有利條件[26]。

3 討論與展望

現有的氨基硫醇類化合物中，氨磷汀是唯一被FDA批準應用于臨床的輻射防護劑。然而，氨磷汀只能通過靜脈注射的方式給藥，且作用時間短，副作用較多，其臨床應用受到了極大限制。AET、NAC、MPG、DDC、2，2-二甲基噻唑烷等氨基硫醇類化合物雖然不良反應較少，但它們的DRF值均低于氨磷汀，因此其輻射防護性能仍有待提高。PrC-200系列氨基硫醇類化合物可作為有效的輻射防護劑，其代表化合物PrC-210作用時間較長、副作用較少，既可以口服應用顯示出全身輻射防護活性，也可以局部應用以預防放射性皮炎。

通過對現有氨基硫醇類輻射防護劑的優勢和局限性進行分析，認為設計新型的氨基硫醇類輻射防護劑可考慮以下幾個方面：①分子中過量的氨基會導致細胞生長抑制，因此分子骨架中的氨基基團不宜過多;②分子骨架上的末端氨基不穩定，容易被乙?；?，因此分子中裸露的末端氨基應盡可能少;③為了提高口服吸收率，設計的化合物分子量不宜過大，使其更易于跨膜擴散;④為增加分子脂溶性、提高其穩定性、降低毒性，可用保護基團對分子中的巰基進行修飾?？傊?，氨基硫醇類化合物仍然具有廣闊的發展前景，值得進一步研究。

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（收稿日期：2018-12-03? 本文編輯：王? ?蕾）