4%枸櫞酸鈉與低分子肝素鈉抗凝在血液透析中的臨床應用研究

楊艷艷，賈利寧，王引紅，李 俠，楊利紅，姚鋼煉

西安交通大學第二附屬醫院腎病內科(西安 710004)

血液透析過程中抗凝劑的使用是透析過程是否順利進行的重要保障。目前最常用的是低分子肝素抗凝，但是存在潛在出血風險，且患者合并出血傾向或者需要進行手術操作時不能采用低分子肝素鈉抗凝，所以，尋求一種安全、有效的抗凝方式尤為重要。理想的抗凝劑需要具備半衰期短，在血液透析過程中體外充分抗凝，不影響體內凝血功能，對人體內環境無明顯影響[1]。枸櫞酸具備上述部分特點，在臨床已廣泛應用，但長期應用對患者透析質量影響的報道較少。本研究觀察應用4%枸櫞酸鈉和低分子肝素鈉抗凝3個月后的安全性和有效性，為臨床血液透析抗凝劑的應用提供指導依據。

資料與方法

1 一般資料 選擇在2017年6月至2018年12月西安交通大學第二附屬醫院新入規律血液透析病人共40例，男性31例，女性9例，平均年齡(53.38±14.54)歲。原發病糖尿病腎病16例(40%)，慢性腎炎20例(50%)，間質性腎炎2例(2.5%)，梗阻性腎病2例(2.5%)。排除標準：活動性出血；肝功能衰竭；低氧血癥。所有患者均簽署知情同意書并配合治療。兩組患者一般資料，包括年齡、性別、原發病及病例數進行比較，無統計學差異 (P>0.05)。

2 透析方法 兩組血管通路采用中心靜脈置管或動靜脈內瘺，血液透析機為德國費森尤斯4008S。透析器為一次性Hips15聚砜膜空心纖維透析器(貝朗愛敦股份有限公司)，膜面積1.5m2。透析液流量500ml/min，血液流量200～260ml/min。兩組均采用1.5mmol/L鈣離子濃度的透析液。試驗組：4%枸櫞酸鈉(批號A1705138，A1712149，A1806116，200ml/袋)，以170～210 ml/h由動脈端泵入體外循環，根據濾器后游離鈣水平調整枸櫞酸鈉速度及血流量。對照組：低分子肝素鈉，50μ/kg，透析前30 min給藥。兩組均在透析前后測定血紅蛋白、血小板計數、部分活化凝血活酶原時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、血清白蛋白、血清鈣、磷指標、血肌酐及尿素氮水平、Kt/V及URR值、pH值。3個月后重復上述檢查。血液透析前0.9%氯化鈉1000ml預充，并循環20min，透析時間均為4h，每周3次。

3 觀察指標 觀察患者首次透析及透析3月后的相關指標，比較兩組間血清肌酐、尿素氮、血清白蛋白、血紅蛋白、血小板計數、pH、鉀離子、鈣離子、活化部分凝血活酶時間及凝血酶原時間。觀察濾器、動靜脈壺凝血分級[2]，是否更換透析器及血路管。記錄患者有無出血、抽搐、四肢痙攣、唇周及四肢麻木等不良反應。

0-I級為抗凝劑有效，II級為抗凝效果欠佳，III級為抗凝無效。更換濾器及血路管標準：臨床上當濾器凝血達到II級以上，動靜脈壺凝血達到III級，建議更換濾器及血路管。見表1。

表1 透析器及血路管凝血分級

結 果

1 療效觀察 兩組透析后HB、PLT、ALB、Ca、P、透析前BUN及Cr、透析后BUN及Cr比較均無統計學差異，Kt/V及URR值比較均無統計學差異(P<0.05)，表明兩種抗凝劑對單次透析后透析效果無明顯影響，見表2。觀察兩組患者透析3個月后相關指標，發現血紅蛋白、血磷、Kt/V比較有統計學差異，表明長期應用4%枸櫞酸鈉抗凝透析質量略低于低分子肝素鈉組，見表3。

表2 透析后透析效果相關指標比較

表3 透析3月后透析效果相關指標比較

注：與對照組同一時間點相比較，*P<0.05

2 抗凝效果

2.1 體外循環凝血評估：兩組間體外循環濾器及靜脈壺的凝血情況分層級比較(圖1)，見表4。結果表明枸櫞酸組凝血分級高于低分子組，兩組比較有統計學意義(P<0.05)。

表4 兩組間體外循環濾器 、靜脈壺凝血情況比較[例(%)]

圖1 凝管分級

2.2 凝血功能比較：研究結果表明，兩組間在首次透析后及透析3月后對患者凝血功能的影響比較未見統計學差異(P>0.05),見表5。

表5 兩組首次透析及3個月透析后凝血功能比較

3 不良反應評估 4%枸櫞酸鈉組有1例患者出現下肢痙攣，2例患者口角麻木，無心律失常、無抽搐發作。兩組患者均無原出血部位、手術傷口出血加重，僅低分子肝素鈉組出現1例次牙齦出血。上述不良反應均已給予積極處理后緩解。除此之外，治療過程中未出現活動性出血、血小板減少、心律失常、高鈉血癥及低血壓事件[3]。

討 論

近年來，國內外很多研究及KDIGO指南推薦4%枸櫞酸抗凝劑，它是一種鈣離子螯合劑，阻斷凝血級聯反應，從而起到抗凝作用[3-4]。同時具有抗炎作用及減弱細胞激活和脂質超氧化作用[5]，因其抗凝效果局限于體外循環，而對體內凝血功能無明顯影響，尤其有活動性出血、擬行重大手術，或者有高危出血傾向的患者，枸櫞酸抗凝尤為重要。但枸櫞酸抗凝時，血流量相對較低，且枸櫞酸經過透析器時會被透析清除，濾器后管路容易凝血[6]。那么我們會提出假設：長期應用枸櫞酸抗凝患者透析充分性相對差，患者貧血的糾正、鈣磷代謝及透析有效性是否會受到影響。

本研究發現，兩組間透析前血清尿素氮、肌酐、血紅蛋白、血小板計數比較均無統計學差異；透析后尿素氮、肌酐、 Kt/V、URR值、活化部分凝血活酶時間及凝血酶原時間差異均無統計學意義。趙筱娟等[7]研究發現兩種抗凝方法對透析清除代謝廢物，糾正酸中毒療效相當，與我們的研究結果相似。但我們研究發現在透析3個月后血磷、血紅蛋白、Kt/V、URR值，對照組和實驗組比較均有統計學差異。長期透析應用4%枸櫞酸鈉抗凝的透析效果文獻報道較少。我們的研究結果表明長期應用4%枸櫞酸抗凝透析質量略低于低分子肝素鈉抗凝，考慮和4%枸櫞酸鈉抗凝血液流量低于低分子肝素鈉組，濾器后的鈣離子濃度可能不能達標，且濾器清除部分枸櫞酸鈉有關。但枸櫞酸鈉抗凝效果好，出血風險低，且并發癥較少，而低分子肝素抗凝確有潛在出血的風險。

枸櫞酸將抗凝效應限制在體外,不會增加全身出血的危險，比較適用于具有高危出血傾向的血液透析患者[8-9]。我們的研究發現兩組均未觀察到原出血部位、手術傷口出血加重或有新的部位出血，僅低分子肝素鈉組出現1例次牙齦出血。Park等[10]在出血風險、 濾器使用壽命及血液凈化費用方面,比較枸櫞酸鈉與低分子肝素鈉在CRRT抗凝中的作用,發現枸櫞酸抗凝更加安全、經濟和有效。本研究發現，兩組體外循環凝血發生率進行比較，試驗組凝血分級稍高于對照組，但凝血發生率，分活化凝血活酶原時間、凝血酶原時間比較均無統計學差異。與文獻報道一致[11-12]。

綜上所述，4%枸櫞酸鈉對有出血傾向的透析患者進行體外抗凝,具有不影響體內凝血功能的特點,是一種安全、有效的抗凝方式[13]，值得在有出血傾向的維持性血液透析患者應用[14-15]。但長期應用4%枸櫞酸抗凝進行維持性血液透析治療，觀察4%枸櫞酸抗凝的透析質量略低于低分子肝素鈉，有待于長期繼續觀察及進一步研究。