替莫唑胺治療HGG中對GM-CSF水平的影響

毛丹丹 呂堯 揭園慶 戴偉民 黃強

高級別膠質瘤細胞（HGG）主要包括間變星形瘤細胞、多形性膠質母細胞，可導致劇烈頭痛、惡心嘔吐、癲癇、視物模糊等，嚴重影響患者的身體健康和生活［1］。目前，外科手術是HGG有效的治療方法，配合三維適形放療可進一步控制患者的病情，但可能部分HGG患者對放療的敏感度不高，導致其預后效果不佳［2］。近年來，有研究指出，巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）能夠促進干細胞的生長和發育而抑制HGG的生長，提示HGG的治療療效可能與GM-CSF有關［3］。而替莫唑胺具有分子量小、親脂性強、口服生物利用度高等特點廣泛應用于腫瘤化療中，其療效已被臨床認可，但有關替莫唑胺對HGG術后患者GM-CSF的影響還有待進一步的研究［4］。作者通過給予HGG術后患者替莫唑胺治療，探討該藥物對GM-CSF水平的影響，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2014年6月至2017年6月本院收治的HGG術后患者100例，納入標準：（1）經臨床癥狀、影像學、手術病理等檢查證實為HGG術后，且符合WHO關于神經膠質瘤的分級標準（＞Ⅲ級高級別膠質瘤）［5］；（2）無精神病病史；（3）患者或其家屬簽署知情同意書；（4）無藥物過敏者。排除標準：（1）拒絕或中途退出本次研究；（2）入院前1個月內有免疫、激素、抗生素等治療史；（3）有心、肝、腎等嚴重性原發性疾??；（4）有血液性疾病、放化療禁忌者。依據隨機數字表法分為替莫組和常規組，每組各50例。替莫組中男23例，女27例；年齡8～72歲，平均（39.32±20.12）歲。病理分級：III級24例、IV級26例；病變部位：額葉12例、頂葉14例、顳葉15例、其他9例。常規組中男24例，女26例；年齡9～71歲，平均（39.35±20.14）歲。病理分級：III級25例、IV級25例；病變部位：額葉13例、頂葉13例、顳葉16例、其他8例。本項目經本院倫理委員會審批且通過，兩組患者性別、年齡、病理分級、病變部位比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 （1）常規組：給予HGG術后患者常規監測生命體征包括心率、收縮壓、舒張壓等項目后，采用三維適形放療治療，所有患者平躺仰臥體位并囑患者呼吸平穩，采用頭顱CT掃描（范圍是頭頂至下頜骨下緣處，層厚3mm）、MRI定位（T1、T2 分別增強掃描、平掃），將數據傳送至三維系統后臺，確定并定位腫瘤靶區，并向外擴大1 cm，采用醫科達Precise直線加速器給予7個共面進行照射放療，X線能量為6 MV，放療模式選用50 Gy/（25次·5周），放療期間根據患者反應情況對癥處理，如腦水腫經由甘露醇、激素等治療。（2）替莫組：在常規的基礎上給予替莫唑胺治療，放療當天指導患者口服150mg/m2（江蘇天士力帝益藥業有限公司，50mg*7粒），1次/d，每周連服5d，28d為1個療程。

1.3 觀察指標和標準 （1）GM-CSF水平檢測：所有患者于治療前，治療后1、3個月晨起空腹抽取上臂靜脈血3ml置入無菌試管中，分離血清（3000r/min，10min）后，通過酶聯免疫吸附法檢測GM-CSF，儀器購自日立公司的H7600 型全自動生化分析儀，試劑盒購自廣州易錦生物技術有限公司。（2）治療療效［6］：完全緩解（CR）：病灶完全消失，且維持＞4周；部分緩解（PR）：腫瘤病灶體積縮小≥50%；無變化（NC）：腫瘤病灶體積縮?。?0%，或新增＜25%；進展（PD）：腫瘤增大＞25%，或新的病灶出現，有效率=（CR+PR）×100%。（3）不良反應：脫發、骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎毒性。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以（x±s）表示，符合正態分布的采用獨立樣本t檢驗；計數資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組GM-CSF水平比較 見表1。

表1 兩組GM-CSF水平比較［pg/ml，（x±s）］

2.2 兩組療效比較 見表2。

表2 兩組療效比較［n（%）］

2.3 兩組不良反應比較 見表3。

表3 兩組不良反應比較［n（%）］

2.4 兩組中位生存期、1年生存率比較 替莫組中位生存期為11.23個月，明顯高于常規組的10.51個月，差異有統計學意義（t=7.741，P＜0.001）；替莫組1年生存率為82.00%（41/50）明顯高于常規組52.00%（26/50），差異有統計學意義（χ2=10.176，P=0.001），見圖1。

圖1 兩組1年生存曲線比較

3 討論

本資料結果顯示，替莫組治療1、3個月后GMCSF水平明顯高于常規組，表明替莫唑胺可改善HGG患者的GM-CSF水平，這可能由于GM-CSF由機體T細胞和巨噬細胞產生的蛋白質因子，當機體的腫瘤細胞開始分化時會侵襲周圍正常的細胞，包括各種T細胞和巨噬細胞，從而導致其分泌的GM-CSF顯著下降，進一步誘導分裂靜止的膠質瘤干細胞進入細胞周期，加劇病情的惡化。因此，本項目通過對腫瘤靶區進行三維適形放療照射，可殺死對射線敏感的腫瘤細胞［7］，提高GM-CSF水平，但可能由于部分HGG患者處于低分化時期，腫瘤細胞與正常細胞接近相同，使腫瘤細胞對放療不敏感。而在聯合替莫唑胺治療下，可能由于替莫唑胺是一種高效烷化劑藥物，具有較強的親脂性，能夠輕易穿透血腦屏障，導致腫瘤細胞分裂增殖過程中的DNA甲基化，使腫瘤細胞無法正常發育和侵襲，繼而維持機體的中性粒細胞、巨噬細胞等正常細胞的存活、增殖和分化，從而提高GM-CSF水平。同時在本資料中，替莫組治療有效率明顯高于常規組，提示兩種方法聯合治療具有較好的療效。這有可能由于隨著GM-CSF水平的提高會延長膠質瘤干細胞處于有絲分裂的靜止期，同時在放療后給予患者口服替莫唑胺，可能由于其是烷化劑抗腫瘤藥中的氮烯咪唑類，能夠自發和快速降解產生活性代謝物MTIC，進一步甲基化腫瘤細胞的DNA，對腫瘤細胞的DNA復制起阻礙作用，降低腫瘤細胞的活性，從而增加放療的敏感性，提升三維適形放療的效果。此外，替莫組和常規組均有不良反應且基本相同，表明該療法具有良好的安全性。這可能由于患者機體對放療不適應及替莫唑胺的毒副作用所致，但所有患者的不良反應均在治療后3d逐漸緩解。而本研究中，在中位生存期、1年生存率方面，替莫組明顯高于常規組，表明替莫唑胺能夠提高HGG術后患者的生存預后。這可能由于患者在放療后持續口服替莫唑胺治療，可有效抑制腫瘤細胞的發展，同時維持顱內正常細胞的存活環境，繼而延緩HGG病情的發作。

綜上所述，替莫唑胺治療可有效改善HGG術后患者GM-CSF水平，有利于提高患者的療效及生存預后，且具有良好的安全性，值得臨床作進一步推廣。