慢性乙型肝炎抗病毒治療進展

汪曉鳳 邵和軍

摘要：慢性乙型肝炎的抗病毒治療仍是國內外所面臨的一大難題，近年來雖已取得顯著成果，但目前臨床的抗病毒治療只能抑制病毒的復制，尚不能徹底清除體內乙型肝炎病毒。病毒的耐藥變異仍然是影響CHB抗病毒療效的重要原因之一，現國際國內仍在探討新的抗病毒治療方法，特別是新的免疫治療策略以期獲得持久的病毒學和血清學應答，達到CHB的永久性治愈。本文就慢性乙型肝炎的抗病毒治療最新進展進行綜述。

關鍵詞：慢性乙型肝炎;抗病毒治療;干擾素;核苷酸（類）似物;免疫調節

中圖分類號：R512.62? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.04.015

文章編號：1006-1959（2019）04-0039-05

Abstract：The antiviral treatment of chronic hepatitis B is still a major problem at home and abroad. Although significant achievements have been made in recent years， the current clinical antiviral treatment can only inhibit the replication of the virus， and the hepatitis B virus in the body cannot be completely eliminated. . Virus resistance mutation is still one of the important reasons that affect the antiviral efficacy of CHB. New antiviral treatment methods are still being explored internationally and internationally， especially new immunotherapy strategies in order to obtain long-lasting virological and serological responses. A permanent cure for CHB. This article reviews the recent advances in antiviral therapy for chronic hepatitis B.

Key words：Chronic hepatitis B;Antiviral therapy;Interferon;Nucleotide （like） analog;Immune regulation

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是國際上威脅公共健康的主要問題之一，全世界大約有3.5億慢性乙型肝炎病毒感染者，每年約有100萬人死于慢性乙型肝炎導致的肝衰竭、肝硬化及肝癌[1]。關于慢性乙型肝炎的治療是我們面臨的世界性難題。國內外慢性乙型肝炎防治指南[1-3]已為我們明確指出了慢性乙型肝炎的治療目標，即持續抑制病毒復制，減輕肝臟炎癥以阻止肝纖維化甚至肝硬化及肝癌的發生。下面我們就慢性乙型肝炎抗病毒治療的最新進展作一概述。

1干擾素

現用于臨床的有普通干擾素（IFNα-2a、IFNα-2b和IFNα-1b）和聚乙二醇干擾素（Peg IFNα-2a和Peg IFNα-2b），現普遍認為聚乙二醇干擾素療效優于普通干擾素。鑒于聚乙二醇干擾素高昂的治療費用及可能出現的各種不良反應：如流感綜合征、骨髓抑制、甲狀腺功能異常等，國內外慢性乙型肝炎防治指南[1-3]建議對于A基因型，ALT>2～5倍ULN，HBV DNA（<2×108 IU/ml）的慢乙肝患者最適合用Peg IFN治療。近來有臨床研究顯示[4]，聚乙二醇干擾素λ1a（Peg IFN-λ1 a）與Peg IFN-α有幾乎相同的療效，但在安全性方面優于Peg IFN-α。

成功的干擾素治療不僅依賴于選擇合適的患者，還需要對治療反應的密切監測。近來有若干研究分析IL28B基因型對Peg IFN治療療效的影響。研究顯示[5]，在IL28B的TT型和非TT型HBeAg陽性患者，通過Peg IFN治療6個月后其HBeAg的血清學轉換率沒有差異。然而有研究表明[6]，IL28B非TT型HBeAg陽性患者，經過Peg-IFN治療12個月后有更高的HBeAg血清學轉換率和持續的病毒學應答率，同時Sonneveld MJ等[7]、Lampertico P等[8]對干擾素治療的慢性乙型肝炎患者的研究顯示，IL28B的CC型比非CC型有更高的血清學轉換和持續的病毒學應答。由此可見，干擾素對IL28B非TT型慢性乙型肝炎患者的療效可能更明顯，但其是否可作為臨床使用干擾素治療的指導指標，尚需進一步的研究證實。

有研究表明[9]，延長干擾素治療至72周，可獲得更高的HBV-DNA陰轉率、HBsAg陰轉率及HBeAg血清學轉換率，并且病毒的耐藥突變率較低。將干擾素療程從48周延長到96周時，也可獲得更好的病毒學應答和較高的HBsAg清除率，而不良反應的發生率相似[10，11]。然而有多個研究表明[12，13]，HBV DNA和HBsAg的下降可預測病毒學的持續應答，以決定是否繼續使用干擾素治療。對HBeAg陽性的CHB患者采用Peg IFNα-2a治療48周，在治療12周和24周時HBsAg<1500 IU/ml的患者，治療結束后隨訪6個月HBeAg血清學轉換率分別為56.7%和54.4%，高于HBsAg為1500～20000 IU/ml的患者（32.3%和26.1%）和HBsAg>20000 IU/ml的患者（16.3%和15.4%）;同樣，在治療早期（12周和24周）HBsAg越低（<1500 IU/ml）的患者，治療結束后6個月，HBV DNA陰轉率和HBsAg清除率均高于其他患者[14]。在Peg IFNα-2a治療48周的HBeAg陰性CHB患者[15]，在治療12周和24周時HBsAg下降≥10%，其治療結束5年后HBsAg清除率分別為22.6%和22.4%，明顯高于HBsAg下降<10%的CHB患者（7.5%和3.8%）。說明在抗病毒治療過程中，HBsAg下降得越快越早，越可能獲得較好較穩定的抗病毒療效。有文獻報道[16]，HBeAg陽性CHB患者在Peg IFN治療12周時，對于A、D型CHB患者HBsAg無下降，B、C型CHB患者HBsAg>20000 IU/ml，可預測抗病毒治療效果差，建議停藥;在治療24周，HBsAg仍>20000 IU/ml，幾乎所有患者都不能獲得病毒學和血清學應答（不論何種基因型患者），建議停藥。HBeAg陰性CHB患者[13]，特別是D基因型患者，在治療12周HBsAg無下降及HBV DNA下降<2 logIU/ml，延長療程至96周，仍不能獲得持續的病毒學應答，建議12周時停藥。及早預測治療效果，盡快更改治療方案，可避免不必要的干擾素治療產生的經濟負擔。

2核苷（酸）類似物（NAs）

2.1臨床常用的核苷（酸）類似物? 現用于臨床的核苷（酸）類似物包括：恩替卡韋（ETV）、拉米夫定（LMV）、阿德福韋酯（ADV）和替諾福韋（TDF）。在臨床應用中，我們應根據藥物的抗病毒作用機制、耐藥位點、臨床療效及不良反應等結合患者的自身情況制定替比夫定（LdT）個性化的最優治療方案。

2.1.1恩替卡韋（ETV）? Ono A等[17]、Hou JL等[18]研究繼續報道了恩替卡韋治療CHB的有效性和安全性，對初治的CHB患者，治療4年后 HBV DNA的陰轉率可達90%以上，而耐藥率只有0.4%。鑒于其強效的病毒抑制和較高的耐藥屏障，可迅速抑制病毒的復制和減少長期治療所面臨的經濟壓力和耐藥風險，故是歐肝會推薦的一線抗病毒藥物[3]。一項多中心的研究顯示[19]，無論是在HBeAg陽性和HBeAg陰性的患者，恩替卡韋單藥治療和與替諾福韋聯合治療相比，在病毒的抑制、ALT的復常及HBeAg和HBsAg的血清學轉換方面均無明顯差異。然而，聯合治療對HBeAg陽性、HBV DNA≥108 IU/ml的患者有更強的病毒抑制作用，說明對于這類高病毒載量的患者可考慮使用恩替卡韋聯合替諾福韋的治療方案。

2.1.2拉米夫定（LMV）? LMV是最早應用于臨床的核苷類似物，其能迅速抑制病毒的復制，不良反應發生率低，安全性良好，但隨著治療時間的延長，病毒耐藥突變的發生率逐漸增高，特別是易發生HBV DNA聚合酶C區酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸（YMDD）位點的變異，在治療第5年的耐藥率可高達69%[20]。拉米夫定對兒童CHB的療效及安全性與成人相似。

2.1.3阿德福韋酯（ADV）? 其抗病毒作用較弱，病毒下降速度較慢，但其耐藥發生率較低。對于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的患者需慎用。

2.1.4替比夫定（LdT）? 多項臨床試驗結果表明[21，22]，與拉米夫定組相比，替比夫定治療組HBV DNA陰轉率和ALT復常率升高，而耐藥發生率降低，但HBeAg血清學轉換率無明顯差異。替比夫定治療的總體不良反應發生率與拉米夫定相似，但肌酸激酶（CK）升高的發生率高于拉米夫定治療的患者。替比夫定和替諾福韋均屬于孕婦抗病毒的B級藥物，可有效的抑制病毒復制且對胎兒無明顯的致畸作用[23]。

2.1.5替諾福韋（TDF）? 替諾福韋酯與阿德福韋酯有相似的結構，但腎毒性較小[24]，有研究結果顯示替諾福韋酯抑制乙肝病毒的作用優于阿德福韋酯，且未發現與替諾福韋酯有關的耐藥突變[25，26]。

2.2 NAs經治且已取得病毒學應答患者的治療? 經過長期NAs治療仍不能達到治療終點，CHB患者雖獲得病毒學應答，但仍然面臨停藥后高復發的風險。最近的ARES研究[27]對HBeAg陽性CHB患者，在用恩替卡韋治療24周后加用Peg IFN治療至48周，對照組一直使用恩替卡韋單藥治療，以治療48周時HBeAg陰性和HBV DNA<200 IU/ml為治療應答，結果顯示加用PegIFN治療組的應答率明顯高于對照組（19% vs 10%）。對有治療應答的患者在72周時停用恩替卡韋，所有患者隨訪至96周。與恩替卡韋單藥治療組相比，加用Peg IFN治療組在停用恩替卡韋后可得到更好的病情控制，加用Peg IFN治療組的HBeAg血清學轉換率明顯高于對照組（26% vs 13%），HBsAg、HBeAg及HBV DNA均比對照組下降明顯。近來也有研究顯示[28]，對于口服NAs治療后獲得穩定病毒學應答的患者，采用NAs聯合Peg IFN治療可觀察到HBsAg持續下降，并且出現HBsAg血清學轉換。提示NAs經治患者加用Peg IFN在加強抗病毒治療的同時還有阻止NAs停藥后反彈的作用。

Ning Q等[29]以HBeAg陽性且接受恩替卡韋治療9～36個月后達到HBeAg<100 PEIU/ml及HBV DNA≤1000 copies/ml的CHB患者為研究對象，將實驗組換用Peg IFNα-2a再治療48周，對照組仍繼續用恩替卡韋治療48周，Peg IFNα-2a治療組可獲得更高的HBeAg抗原血清學轉換率（14.9% vs 6.1%），也只有Peg IFNα-2a治療組可獲得HBsAg的清除（8.5%）。在HBeAg消失和HBsAg<1500 IU/ml的這部分患者中，其HBeAg抗原血清學轉換率和HBsAg清除率較高，分別為33.3%和22.2%。另外，在Peg IFNα-2a治療12周時HBsAg <200 IU/ml的患者，HBeAg抗原血清學轉換率和HBsAg清除率可分別高達66.7%和77.8%，且患者對Peg IFNα-2a治療的耐受性良好。另一項研究[30]也證實，NAs經治實現部分應答（HBV DNA<200 IU/ml和HBeAg轉陰）的HBeAg陽性CHB患者，轉換為Peg IFNα-2a治療，可獲得高的HBsAg清除率，特別是那些HBsAg基線水平低的患者。Ouzan D[31]等對HBsAg陽性、HBeAg陰性及HBV DNA陰性的長期使用NA抗病毒治療的患者研究也顯示，加用Peg IFN治療，可獲得良好的HBsAg清除率，甚至有抗-HBs出現，并且對HBsAg陰性的患者停用NA，觀察12～18個月未見復發。但近來有研究[32]將HBeAg抗原陽性的CHB患者分為阿德福韋治療組、恩替卡韋治療組及安慰劑治療組，在分別用阿德福韋、恩替卡韋及安慰劑治療6周后加用Peg IFNα-2a治療46周，其中2周為Peg IFNα-2a分別聯合阿德福韋、恩替卡韋及安慰劑治療（總療程為52周）。在治療結束時HBeAg血清學轉換率分別為21%、22%、27%及治療結束后隨訪24周時為23%、28%、36%，可見Peg IFNα-2a聯合NAs治療并不能提高Peg IFN的療效。那么對于NAs經治患者究竟是聯合還是序貫Peg IFN治療尚有待進一步多中心、大樣本的研究證實。

2.3核苷（酸）類藥物耐藥的治療? 有研究顯示[33]，恩替卡韋加替諾福韋能有效抑制多重耐藥CHB患者HBV DNA的復制，可作為其有效的補救治療措施。Seto WK等[34]對165例拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯治療3年，結果顯示：HBV DNA陰轉率為74%，HBeAg血清學轉換率為44%，但是治療5年阿德福韋酯的耐藥率只有10.2%，并且在治療24周時出現HBV DNA的轉陰與病毒學的持續應答密切相關，這使我們在24周時決定哪一部分患者繼續使用拉米夫定加阿德福韋酯，哪一部分應換用更為強效的抗病毒治療提供了有效的指導意義。有關研究表明[35]，對拉米夫定耐藥患者，換用恩替卡韋加阿德福韋酯的療效優于拉米夫定加阿德福韋酯治療。但考慮到我國大部分患者的經濟狀況，對拉米夫定耐藥的CHB患者加用阿德福韋酯治療仍不失為一種可行方案。

另外，對拉米夫定耐藥的患者換用Peg IFN的療效優于換用阿德福韋酯治療[36];對阿德福韋酯耐藥的患者，加用Peg IFN的療效優于加用拉米夫定的療效[37]。以上研究提示，NAs耐藥后使用Peg IFN治療，可獲得進一步的病毒學應答和血清學應答。如果采用Peg IFN聯合另一種無交叉耐藥的強效NAs治療，將有望獲得更高的病毒學和血清學應答率。

3免疫調節等其他治療方法

核苷（酸）類藥物和干擾素治療療程長、費用高、較低的HBeAg血清學轉換率[38]，并且停藥后容易出現病毒的反彈[39]。由于乙肝病毒的持續存在與機體的免疫功能密切相關，免疫調節治療有望成為CHB治療的重要手段。T細胞的功能失調可能是乙肝病毒持續存在的關鍵因素[40]。最近有研究表明[41]，恢復T細胞的功能可以達到HBsAg消失和血清學轉換，說明重建T細胞的功能可以成為CHB有效的治療手段。研究表明[42-45]，通過阻斷PD-1/PD-L1抑制性信號及阻斷IL-10和TGF-β等抑制性細胞因子，可加強T細胞（NK細胞）抗病毒的功能?，F有多種TGF-β的抑制性受體已進入臨床試驗階段[46]。另外，調節性T細胞（Treg）對CHB特異性T細胞的功能也起著重要的抑制作用[47]，用CD25阻斷性單克隆抗體（比如達利珠單抗）可阻斷Treg細胞的抑制作用。

傳統的乙型肝炎疫苗的治療方法效果并不太理想[48]，然而最近一種新的治療性腫瘤疫苗Provenge獲得美國FDA批準用于已轉移的前列腺癌治療，說明治療性疫苗仍可成為一種有效的免疫治療方案。在慢性乙型肝炎方面，目前不同的治療性疫苗正處在研究階段，如GS-4774疫苗能誘導CHB患者特異性 T 淋巴細胞的激活[49]，有望成為CHB抗病毒治療的新途徑。最近有研究發現[50]，Peg IFN聯合乙肝疫苗治療 CHB，可明顯提高Peg IFN的臨床療效。

ARC-520是一種肝內膽固醇結合小干擾 RNA。對感染HBV的大猩猩的實驗發現，小劑量ARC-520可以快速有效地抑制cccDNA-衍生的mRNA及關鍵病毒抗原，包括HBsAg和HBeAg[51]，ARC-520的研究正在繼續，旨在產生HBsAg的陰轉。

4展望

近幾年對慢性乙型肝炎的抗病毒治療取得了顯著的療效，但治療時間長、費用高，不能徹底、永久清除乙型肝炎病毒仍為我們面臨的巨大難題。慢性乙型肝炎抗病毒治療的最佳方案仍需進一步的研究探討，如：①HBsAg水平在預測治療應答和制定個體化治療方案中的作用;②評估Peg IFN 和一種強效NAs（恩替卡韋或替諾福韋）聯合治療以增加抗病毒的有效性和安全性;③NAs經治患者序貫或聯合Peg IFN治療能否達到進一步HBsAg清除及HBeAg血清學轉換，甚至出現抗-HBs;④各種新的免疫抗病毒治療策略，能否達到持續的病毒學應答和血清學應答，安全性如何。

參考文獻：

[1]中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（12）：1941-1960.

[2]Liaw YF，Kao JH，Piratvisuth T，et al.Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B[J].Hepatol Int，2012，6（3）：531-561.

[3]Papatheodoridis G，Buti M，Cornberg M，et al.EASL Clinical Practice Guidelines： management of chronic hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2012，57（1）：167-185.

[4]Chan LY，Sang HA，Chang TT，et al.Peginterferon Lambda， a New Potential Therapeutic Option for the Treatment of Chronic Hepatitis B： A Phase 2B Comparison with Peginterferon Alfa in Patients with HBeAg-Positive Disease[J].Hepatology，2012，56（6）：1525-1526.

[5]Tseng TC，Yu ML，Liu CJ，et al.Effect of host and viral factors on hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B patients receiving pegylated interferonalpha-2a therapy[J].Antivir Ther，2011，16（5）：629-637.

[6]Wu X，Xin Z，Zhu X，et al.Evaluation of susceptibility locus for response to interferon-alpha based therapy in chronic hepatitis B patients in Chinese[J].Antiviral Res，2012，93（2）：297-300.

[7]Sonneveld MJ，Wong VW，Woltman AM，et al.Polymorphisms near IL28B and serologic response to peginterferon in HBeAg-positive patients with chronic Hepatitis B[J].Gastroenterology，2012，142（3）：513-520.

[8]Lampertico P，Vigano M，Cheroni C，et al.IL28B polymorphisms predict interferon-related hepatitis B surface antigen seroclearance in genotype D hepatitis B e antigen-negative patients with chronic hepatitis B[J].Hepatology，2013，57（3）：890-896.

[9]朱月永，吳銀蓮，陳靖，等.聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎72周療程的療效優于常規療程[J].中華肝臟病雜志，2012，20（10）：737-741.

[10]曹振環，馬麗娜，柳雅立，等.聚乙二醇干擾素α-2a聯合阿德福韋酯治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎的臨床研究[J].中華肝臟病雜志，2013，21（7）：498-501.

[11]Lampertico P，Viganò M，Di Costanzo GG，et al.Randomised study comparing 48 and 96 weeks peginterferon α-2a therapy in genotype D HBeAg-negative chronic hepatitis B[J].Gut，2013，62（2）：290-298.

[12]Liaw YF，Jia JD，Chan HL，et al.Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotype B or C[J].Hepatology，2011，54（5）：1591-1599.

[13]Rijckborst V，Hansen BE，Ferenci P，et al.Validation of a stopping rule at week12 using HBsAg and HBV DNA for HBeAg-negative patients treated with peginterferon alpha-2a[J].J Hepatol，2012，56（5）：1006-1011.

[14]Piratvisuth T，Marcellin P，Popescu M，et al.Hepatitis B surface antigen： association with sustained response to peginterferon alfa-2a in hepatitis B e antigen-positive patients[J].Hepatol Int，2013，7（2）：429-436.

[15]Marcellin P，Bonino F，Yurdaydin C，et al.Hepatitis B surface antigen levels： association with 5-year response to peginterferon alfa-2a in hepatitis B e-antigen-negative patients[J].Hepatol Int，2013，7（1）：88-97.

[16]Sonneveld MJ，Hansen BE，Piratvisuth T，et al.Response-guided peginterferon therapy in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using serum hepatitis B surface antigen levels[J].Hepatology，2013，58（3）：872-880.

[17]Ono A，Suzuki F，Kawamura Y，et al.Long-term continuous entecavir therapy in nucleos（t）ide-naive chronic hepatitis B patients[J].J Hepatol，2012，57（3）：508-514.

[18]Hou JL，Jia JD，Wei L，et al.Efficacy and safety of entecavir treatment in a heterogeneous CHB population from a 'real-world' clinical practice setting in China[J].J Viral Hepat，2013，20（11）：811-820.

[19]Lok AS，Trinh H，Carosi G，et al.Efficacy of entecavir with or without tenofovir disoproxil fumarate for nucleos（t）ide-naive patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2012，143（3）：619-628.

[20]周一鳴，曹建彪，聞煒，等.乙型肝炎病毒變異后果及原因分析[J].胃腸病學和肝病學雜志，2011，20（11）：1035-1037.

[21]Liaw YF，Gane E，Leung N，et al.2-Year GLOBE trial results： telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2009，136（2）：486-495.

[22]Lai CL，Gane E，Liaw YF，et al.Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J].N Engl J Med，2007，357（25）：2576-2588.

[23]Han GR，Cao MK，Zhao W，et al.A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2011，55（6）：1215-1221.

[24]Gish RG，Clark MD，Kane SD，et al.Similar risk of renal events among patients treated with tenofovir or entecavir for chronic hepatitis B[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2012，10（8）：941-946.

[25]Marcellin P，Heathcote EJ，Buti M，et al.Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B[J].N Engl J Med，2008，359（23）：2442-2455.

[26]Heathcote EJ，Marcellin P，Buti M，et al.Three-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2011，140（1）：132-143.

[27]Brouwer WP，Xie Q，Sonneveld MJ，et al.Adding peginterferon to entecavir for HBeAg-positive chronic hepatitis B： A multicentre randomized trial （ARES study）[J].Hepatology，2015，61（5）：1512-1522.

[28]Kittner JM，Sprinzl MF，Grambihler A，et al.Adding pegylated interferon to a current nucleos（t）ide therapy leads to HBsAg seroconversion in a subgroup of patients with chronic hepatitis B[J].J Clin Virol，2012，54（1）：93-95.

[29]Ning Q，Han MF，Sun YT，et al.Switching from entecavir to Peg IFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B： A randomised open-label trial （OSST trial）[J].J Hepatol，2014，61（4）：777-784.

[30]Hu P，Jia S，Zhang WH，et al.A multi-center randomized study on the efficacy and safety of switching to peginterferonα-2a （40 KD）for 48 or 96 weeks in HBeAg positive CHB patients with a prior NUC history for 1 to 3 years： an interim analysis of NEW SWITCH study[J].Hepatology，2014，60（6）：1273A-1274A.

[31]Ouzan D，Pénaranda G，Joly H，et al.Add-on peg-interferon leads to loss of HBsAg in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis and HBV DNA fully suppressed by long-term nucleotide analogs[J].J Clin Virol，2013，58（4）：713-717.

[32]Su WW，Hsu CW，Lee CM，et al.Combination therapy with peginterferon alfa-2a and a nucleos（t）ide analogue for HBeAg-positive chronic hepatitis B patients： results of a large randomized， multicentre， double-blind， placebo-controlled study[J].Journal of Hepatology，2014，60（1）：S47.

[33]Petersen J，Ratziu V，Buti M，et al.Entecavir plus tenofovir combination as rescue therapy in pretreated chronic hepatitis B patients： an international multicenter cohort study[J].J Hepatol，2012，56（3）：520-526.

[34]Seto WK，Liu K，Fung J，et al.Outcome of lamivudine-resistant chronic hepatitis B after up to 5 years of combination therapy with adefovir[J].Antivir Ther，2012，17（7）：1255-1262.

[35]Zhao P，Wang C，Huang L，et al.Comparison of rescue strategies in lamivudine-resistant patients with chronic hepatitis B[J].Antiviral Res，2012，96（2）：100-104.

[36]Sun J，Hou JL，Xie Q，et al.Randomised clinical trial：efficacy of peginterferon alfa-2a in HBeAg positive chronic hepatitis B patients with lamivudine resistance[J].Aliment Pharmacol Ther，2011，34（4）：424-431.

[37]岳偉，袁宏，毛小榮，等.不同策略治療rtN236T位點變異的HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效觀察[J].中華肝臟病雜志，2013，21（3）：184-188.

[38]Reijnders JG，Perquin MJ，Zhang N，et al.Nucleos（t）ide analogues only induce temporary hepatitis B e antigen seroconversion in most patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2010，139（2）：491-498.

[39]Tseng TC，Liu CJ，Su TH，et al.Young chronic hepatitis B patients with nucleos（t）ide analogue-induced hepatitis B e antigen seroconversion have a higher risk of HBV reactivation[J].J Infect Dis，2012，206（10）：1521-1531.

[40]Bertoletti A，Ferrari C.Innate and adaptive immune responses in chronic hepatitis B virus infections： towards restoration of immune control of viral infection[J].Gut，2012，61（12）：1754-1764.

[41]Boni C，Laccabue D，Lampertico P，et al.Restored function of HBV-specific T-cells after long-term effective therapy with nucleos（t）ide analogues[J].Gastroenterology，2012，143（4）：963-973.

[42]Fisicaro P，Valdatta C，Massari M，et al.Combined blockade of programmed death-1 and activation of CD137 increase responses of human liver T-cells against HBV， but not HCV[J].Gastroenterology，2012，143（6）：1576-1585.

[43]Ejrnaes M，Filippi CM，Martinic MM，et al.Resolution of a chronic viral infection after interleukin-10 receptor blockade[J].J Exp Med，2006，203（11）：2461-2472.

[44]Tinoco R，Alcalde V，Yang Y，et al.Cell-intrinsic transforming growth factor-beta signaling mediates virus-specific CD8+ T cell deletion and viral persistence in vivo[J].Immunity，2009，31（1）：145-157.

[45]Peppa D，Micco L，Javaid A，et al.Blockade of immunosuppressive cytokines restores NK cell antiviral function in chronic hepatitis B virus infection[J].PLoS Pathog，2010，6（12）：e1001227.

[46]Akhurst RJ，Hata A.Targeting the TGFβ signalling pathway in disease[J].Nat Rev Drug Discov，2012，11（10）：790-811.

[47]Manigold T，Racanelli V.T-cell regulation by CD4 regulatory T-cells during hepatitis B and C virus infections： facts and controversies[J].Lancet Infect Dis，2007，7（12）：804-813.

[48]Bertoletti A，Gehring A.Therapeutic vaccination and novel strategies to treat chronic HBV infection[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2009，3（5）：561-569.

[49]Lok AS，Pan CQ，Han SH，et al.Randomized phase Ⅱ study of GS-4774 as a therapeutic vaccine in virally suppressed patients with chronic hepatitis B[J].J Hepatol，2016，65（3）：509-516.

[50]陸建國.聚乙二醇干擾素α-2a聯合乙肝疫苗治療慢性乙型肝炎療效觀察[J].實用肝臟病雜志，2014，17（1）：34-36.

[51]Wooddell CI，Rozema DB，Hossbach M，et al.Hepatocyte-targeted RNAi therapeutics for the treatment of chronic hepatitis B virus infection[J].Mol Ther，2013，21（5）：973-985.

收稿日期：2018-11-24;修回日期：2018-12-10

編輯/楊倩