妊娠期急性脂肪肝臨床特點及其不良預后的高危因素分析

郭詠梅，張雅麗，陳 麗

(陜西省寶雞市婦幼保健院產科，陜西 寶雞 721000)

妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)是一種罕見且多發于妊娠晚期的嚴重并發癥，具有起病急、病情重、進展快和病死率高等特點[1]。AFLP的發病機制尚未明了，可能與線粒體脂肪酸氧化過程中的代謝酶異常缺陷有關；另外，感染、藥物、高齡、免疫缺陷等也參與了AFLP的發病[2]。ALFP發病較為隱匿，患者早期癥狀不典型，常表現為惡心嘔吐、厭食、乏力、右上腹痛等非特異性癥狀。出現黃疸后病情可迅速進展，可出現多臟器功能損害，嚴重可致死[3]。既往報道AFLP的發病率在1/10 000～1/15 000之間，孕產婦和新生兒死亡率在70%左右[4]。近年來，隨著對AFLP認識的不斷深入和診療技術的不斷進步，母嬰預后有了很大的改善，但是孕產婦和新生兒的病死率仍在20%左右[5]。因此探討AFLP的臨床特點和影響死亡預后的危險因素非常重要。既往關于AFLP死亡預后相關因素的報道不少，但是存在樣本量小和臨床資料收集不夠全面等局限性。本研究回顧性分析了我院80例AFLP患者的臨床特點，并探討了影響患者死亡的高危因素，旨在為AFLP的臨床診治提供決策依據，現將結果報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

2012年6月至2018年4月陜西省寶雞市婦幼保健院收治的AFLP患者80例，年齡20～42歲，平均(26.8±4.6)歲；孕28～42周，平均(34.2±7.8)周；初產婦52例，經產婦28例；單胎妊娠68例，雙胎妊娠12例；均剖宮產。納入標準：①均符合Swansea 診斷標準[6]；②肝臟穿刺活檢結果證實為AFLP；③年齡≥18歲；④所有研究對象知情同意，自愿參與本研究。排除標準：①肝炎病毒感染，酒精性肝病，肝癌；②免疫系統疾??；③孕前合并嚴重的心肝腎等功能障礙；④臨床病歷資料不全；⑤精神疾病。本研究已經過我院倫理委員會批準。

1.2診斷標準

參考Swansea 診斷標準[6]對AFLP進行診斷。排除其他病因后，滿足下列表現≥6項者即可診斷為AFLP：嘔吐；腹痛；多飲/多尿；腦??；血紅素升高(>14μmol/L)；低血糖(<4mmol/L)；尿素升高(>340μmol/L)；白細胞增多(>11×106cell/L)；腹水或超聲檢查顯示光亮肝；轉氨酶升高(AST或ALT>42IU/L)；血氨升高(>47μmol/L)；腎功能不全，肌酐升高(>150μmol/L)；凝血功能障礙，凝血酶原時間延長(>14s或APPT>34s)；肝臟組織活檢顯示小泡性脂肪變性。

1.3方法

1.3.1觀察指標

患者入院時一般臨床資料：年齡、孕周、初/經產、單/雙胎妊娠、典型消化道癥狀(惡心嘔吐、腹瀉、腹痛[7])、出血傾向(皮下淤血或瘀斑、牙齦出血和不易控制的產后出血)、黃疸癥狀(鞏膜、皮膚和尿液顏色深黃)、肝性腦病、新生兒死亡、產后出血、人工肝支持、1周內終止妊娠；影像學指標：典型超聲征像(肝區彌散性亮度升高)；實驗室檢查資料：血Na+濃度、血Ca2+濃度、血紅蛋白(hemoglobin，HGB)濃度、白細胞計數(white blood cell count，WBC)、血小板計數(platelet count，PLT)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(Direct bilirubin，DBIL)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、凝血酶原時間國際標準化比值(internatinal normalized ratio，INR)、纖維蛋白原(fibrinogen，Fg)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time， APTT)。

1.3.2 AFLP的治療

所有患者確診后根據病情均行剖宮產終止妊娠，綜合治療措施包括：

①一般處理：給予低蛋白、低脂肪、高碳水化合物飲食；就診電解紊亂和酸堿失衡；抗感染。②治療凝血功能障礙：必要時輸注紅細胞、血小板和新鮮冰凍血漿等。③人工肝。④血漿置換，改善肝功能，促進肝臟恢復[8]。

1.3.3預后觀察

隨訪孕婦分娩后3個月內的存活率。根據預后情況，分為存活組和死亡組。

1.4統計學方法

2結果

2.1 AFLP患者的臨床特點

80例AFLP患者年齡(26.8±4.6)歲；孕(34.2±7.8)周；經產婦28例，占35.0%；均剖宮產；出現惡心嘔吐、腹瀉和腹痛等典型消化道癥狀18例，占22.5%；有出血傾向者47例，占58.8%；出現黃疸16例，占20.0%；肝性腦病7例，其中Ⅰ度2例，Ⅱ度3例，Ⅲ度2例；16例患者采用人工肝支持，占20.0%；確診為AFLP后1周內終止妊娠者60例，占75.0%；產后出血(521.9±301.3)mL；超聲檢查顯示肝區彌散性亮度升高者43例，占53.8%，72例顯示肝區彌散性密度增高，表現為雪花狀，54例肝區回聲強弱不均，肝深部實質回聲減弱，25例出現肝萎縮；所有患者的生化學檢查均出現異常。

2.2 AFLP不良預后的發生情況

在80例AFLP患者中，孕產婦死亡率為13.8%(11/80)，新生兒病死率為18.8%(15/80)。

2.3 AFLP患者死亡預后的影響因素分析

單因素分析發現，肝性腦病、1周內終止妊娠、典型超聲征像、PLT、INR、Fg、PT和ATPP與患者死亡預后有關(P<0.05)，見表1。

表1 AFLP患者死亡預后的單因素分析

2.4 AFLP患者死亡預后的Logistic多因素分析

對2.3中的有統計學差異的8個因素進行Logistic多因素分析，其中生存或死亡為因變量(0=存活，1=死亡)，賦值情況見表2。將該8個變量進一步納入Logistic回歸分析，發現肝性腦病、終止妊娠超過1周、PLT<81.51×109/L、Fg<0.78 g/L和PT>22.89s是AFLP患者死亡預后的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表2 8個因素賦值情況

表3 AFLP患者死亡預后的Logistic多因素分析

注：B：截距；SE：標準誤；Wald：卡方值；OR：比值比；CI:可信區間；PLT：血小板計數；INR：凝血酶原時間國際標準化比值；Fg：纖維蛋白原；PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血活酶時間。

3 討論

3.1 AFLP的臨床特點

AFLP好發于妊娠晚期，是嚴重威脅母嬰健康的重癥疾病[9]。AFLP的主要病理學表現為肝細胞急性壞死，繼而表現為：①氨、膽紅素和膽酸等假性神經遞在體內蓄積；②肝臟所合成的生長因子、凝血因子和纖維蛋白原等物質缺乏；③內毒素刺激細胞因子產生，加重免疫炎癥損傷，導致血流動力學不穩定和多臟器損傷[10-11]。隨著臨床診療技術的提高，AFLP的識別率和治療率逐漸提高，但是患者死亡率仍居高不下，約20%左右[5]。本研究回顧性分析了我院80例AFLP患者的臨床資料，對其進行為期3個月的隨訪觀察，有11例患者最終死亡，死亡率為13.8%，較既往報道低，可能與樣本量和AFLP病情嚴重程度有關。

AFLP主要發生在妊娠的晚期，一般為孕34～37周[12]，本研究為孕28～42周，平均(34.2±7.8)周。既往有研究發現，初產婦、雙胎、多胎為AFLP的危險因素[2]，本研究中初產婦52例，經產婦28例；單胎妊娠68例，雙胎妊娠12例。AFLP的早期癥狀不典型，較為隱匿，因此早期診斷是患者治療和預后的關鍵。本研究采用Swansea 診斷標準對AFLP進行診斷，Swansea是國內外常用的診斷標準，靈敏度和特異度均較高，有研究指出，為了早期及時處理AFLP，可將診斷條目放寬至5項[13]。惡心嘔吐和腹瀉是AFLP的典型消化道癥狀。有研究指出，AFLP患者中約有70%表現為惡性和嘔吐，約50%～80%表現出上腹或右上腹疼痛。繼消化道癥狀后，患者可出現進行加重性黃疸，但是一般無瘙癢。一旦出現黃疸，AFLP病情將會迅速發展，損傷多臟器，例如發生肝腎功能損傷、凝血功能障礙、肝性腦病等，極少部分患者也可能會出現子癇，嚴重可致死。本組病例中，出現黃疸16例，占20.0%，80例患者均有實驗室生化指標異常，檢查結果提示有膽酶分離現象。在影像學檢查方面，超聲檢查顯示肝區彌散性亮度升高者43例，占53.8%，72例顯示肝區彌散性密度增高，表現為雪花狀，54例肝區回聲強弱不均，肝深部實質回聲減弱，25例出現肝萎縮。

3.2 AFLP不良預后的高危因素

既往有研究表明，早期出現典型臨床癥狀時，如少尿、WBC>18.8×109/L、ALT/AST>300U/L、低纖維蛋白原血癥、低血糖和B超結果異常，應該及早確立診斷并立即終止妊娠[14]。AFLP是一種自限性疾病，預防較為困難，目前還無特異性治療方法。分娩是最基本的治療，分娩后AFLP可自然緩解。由于分娩前孕婦容易合并酸中毒導致肝衰竭，因此如果分娩時間延長可增加由于高血氨所致的肝昏迷和死亡風險。本研究結果顯示，AFLP確診后1周內終止妊娠的孕產婦存活率高于超過1周的孕產婦(81.2% vs 36.4%)。

本研究發現，肝性腦病、終止妊娠超過1周、低PLT、低Fg和高PT是AFLP患者死亡預后的獨立危險因素。肝性腦病是由于嚴重肝病所致的中樞系統失調綜合征，血氨增高是肝性腦病的主要病因。肝性腦病是肝功能受損或急性肝衰竭的嚴重并發癥，是肝病患者死亡原因之一[15]。Dwivedi等[16]發現，肝性腦病可以作為孕晚期時發生AFLP的預測因素，這與本研究一致。本研究發現，PLT和Fg減少是是AFLP患者死亡的危險因素，PLT每減少1個單位(10×109/L)，患者死亡風險增加1.1倍。有報道稱指出，孕晚期大約有1%的孕產婦出現PLT降低，AFLP是孕晚期PLT降低的常見原因[17]。PLT水平低于20×109/L是孕產婦出現彌散性血管內凝血的重要診斷因素，而所有DIC孕婦中大約8%的病因為AFLP[18]。彌散性血管內凝血也是AFLP患者死亡的病因之一[19]，因此PLT降低對AFLP患者死亡的預測作用可能與其有關，而本研究中并未進行探討，這是本研究的局限性之一。本研究還發現，PT增高是影響AFLP患者死亡預后的獨立危險因素，這與Meng等[20]研究一致，但是既往也有研究發現PT與AFLP患者的預后無關[3]，這可能與隨訪時間、樣本量和病情嚴重程度等有關。本研究中，雖然單因素分析發現，典型超聲征像、INR和ATPP與患者死亡預后有關，但是Logistic多因素分析并未發現有統計學差異，而這些因素在既往研究中被證實是有差異的[20-21]，因此需要未來進一步探討。

綜上所述，本研究對符合Swansea 診斷標準的80例AFLP患者進行分析，發現AFLP無特異性前驅癥狀，病情較重。肝性腦病、終止妊娠超過1周、PLT(<81.51×109/L)、Fg(<0.78g/L)和PT(>22.89s)是AFLP患者死亡預后的獨立危險因素，臨床上應該針對這些因素進行早期防治，以改善患者的預后。