國際化妝品納米原料監管和安全評估現狀及趨勢

文/劉 錚 葉 蓉 劉 毅

在國際化妝品工業中，13%以上的產品含有納米技術。未來三年，納米產品對全球化妝品經濟的貢獻將超過1萬億美元，納米技術在廣闊的化妝品領域有著巨大的發展空間。納米材料（Nanomaterials ，以下簡稱NMS）在不同用途的化妝品配方中的使用，也導致了全球范圍內與皮膚直接接觸和間接與環境有關的廢物管理方面的安全問題。

本文主要探討化妝品中NMS使用的監管和安全指南的現狀，強調監管機構在全球范圍內協調一致的必要性，以及未來化妝品及其成分安全和質量評估的趨勢，和對化妝品中使用NMS可能會增強或抑制其成分對皮膚吸收的討論?？梢哉f，納米技術的使用引起了歐盟、美國、加拿大、日本等組織和國家的關注。

納米技術在國際上的應用

自1982年，國際商業機器公司蘇黎世實驗室的葛.賓尼(Gerd Bining)博士和?！ち_雷爾(Heinrich Rohrer)博士及其實驗室的其他工作人員，研制成功了世界第一臺新型表面分析儀器——掃描隧道顯微鏡（Scanning Tunneling Microscope，簡稱STM）以來，納米技術（Nanotechnology）在材料、系統、設備和技術方面日新月異地發展。如今，被用于個人保健品、化妝品和非處方藥OTC等之中的就有使用納米材料（NMS）；此外，納米技術已經徹底改變了臨床實踐，由于其潛在的優勢，人們對它的期望值相當高。當然，納米顆粒的定義仍在發展，不同國家的監管機構根據其用途和治療應用，以不同的方式對其進行定義。目前，各種基于NMS的化妝品正在研發中，并可能在未來進入市場（表1詳細給出了化妝品中NMS的一些不同專利）。一些化妝品正利用NMS作為活性成分、載體或賦形劑。另外，NMS還被用于化妝品的制造設備和包裝（詳見表2）。事實上，化妝品行業是第一個在其產品開發中使用納米技術的行業。使用NMS制備的化妝品配方通常旨在提高配方的效率、更好的滲透性、減少所用成分的數量和伴隨的毒性，或增強活性物質的穩定性，還能促進皮膚深層滲透。但是，NMS的使用伴隨著需要解決的安全和穩定性問題。盡管它們具有多方面的適用性，但由于其體積小，基于NMS的產品的首要問題是其對人類健康和環境的影響，雖然較小的尺寸有助于提高整個皮膚的吸收，但是，隨后可能導致毒性影響，因此必須進行毒理學研究。NMS使化妝品工業發生了革命性的變化，金屬和金屬氧化物及金、銀、鉑等在化妝品中被廣泛用作NMS，鈦、鈰、鋁、鐵和鋅的氧化物也被廣泛用作NMS。其中一些NMS（如鋁和氧化鐵）用作基礎的遮瑕膏，因為它們能夠保持透明度，消除皺紋和細紋。其他金屬NMS由于具有的抗菌性能，因此被用于美容皂，也可以治療丘疹和痤瘡。如氧化鈰用于化妝品中，以減少持續炎癥介質，并促進皮膚年輕態。

表1：化妝品納米材料的一些不同專利

表2：納米材料在化妝品的應用范圍

表3：“納米材料”在不同國家/組織的法律定義

此外，納米級熊果苷通過抑制黑素生成而被用作美白劑（對苯二酚的天然衍生物）。絲膠負離子納米材料在化妝品中的應用越來越廣泛，這些產品由絲膠蛋白（從家蠶繭的脫膠中提?。┲瞥?，用于化妝品配方，如護發素和洗發水，因為它們能夠顯著增強頭發的柔軟度、光澤，保持發色。護膚品NMS產品含有抗氧化劑和蛋白質，或具有抗老化性能的維生素。NMS的另一個例子是橙皮素Hesperetin，它被應用于皮膚專用的化妝品，具有抗炎、抗氧化、抗老化、提高生物利用度和穩定性的特點。

時至今日，關于納米技術對未來化妝品的影響，正在進行激烈的辯論。不同的國家/組織采用了自己的定義（見表3）和方法來測試和標記含有NMS的化妝品，而協調納米化妝品的安全和質量準則，則需要時間去操作。

化妝品NMS安全問題

各種以納米技術為基礎的化妝品已經以護膚霜、噴霧等形式進入市場，以改善現有的化妝品材料或至少增強產品的吸引力?；瘖y品配方中的NMS可分為：

（1）無機物、有機物；

（2）未包衣，涂層、摻雜；

（3）微粒、膠束、脂質體。

由于這些NMS在使用時會與皮膚/口腔接觸，或因其持續使用或沖洗而進入體內環境，因此會對人體健康產生有害影響。例如，紫外線對肌膚DNA造成損害，是導致皮膚癌形成的主要原因之一，日常防曬就需要使用防曬霜。而氧化鈦和氧化鋅被用于防曬霜中，以反射或散射紫外線。同樣，化妝品中的金納米粒子也存在安全問題，盡管金納米粒子具有良好的生物相容性、豐富的功能性、確定和控制的尺寸以及高的LD50和LD80值（1 mg/mL），但它們不可生物降解，因此毒性問題會因其可能積聚在細胞中，或可能在血液中循環時間較長而出現。已知這些納米顆粒與細胞的相互作用取決于它們的大小、形狀、表面電荷、表面修飾、劑量等。例如，報道了金納米顆粒通過細胞和核膜的大小依賴性滲透，導致與DNA的相互作用，表明它們的毒性與其大小有關。其他研究也顯示了相似的結果。粒徑/形態或成分不同的顆粒，顯示出不同的速度和顆粒清除位置。到目前為止，對于其他化妝品配方，如納米噴霧、納米吸入產品等，其在皮膚、系統循環和呼吸系統中的遷移還沒有完全闡明。另外，對釋放產物的結構和組成、它們在皮膚和呼吸系統中的沉積進行研究實驗發現，對于開發安全的納米產品是非?？扇〉?。因此，基于NMS的化妝品需要根據具體情況進行評估，同時要考慮到它們的不同理化性質。

國際化妝品NMS的監管與安全

來自加拿大、澳大利亞、美國、法國、德國和歐洲委員會等多個國家/組織的監管機構已經開始處理納米技術產品中NMS所帶來的潛在風險。亞洲地區的中國、印度、韓國、泰國等國把歐美制定的立法作為自身發展的基準。

近年來，由于含有NMS的化妝品可能會滲透皮膚，并可能導致皮膚過敏或抑制肌體維生素D的產生等，因此NMS的安全性和質量受到質疑。表4列出了不同國家化妝品中NMS的主要挑戰、法規和安全評估，簡述如下：

1.美國

在美國，化妝品、醫療產品和食品的安全和質量受1938年《食品、藥品和化妝品法》管轄。它的目的是避免摻假和供應品牌錯誤的物品。盡管如此，所有食品藥品監督管理局（FDA）監管的產品上市前都經過授權，在上市前對成分和最終產品進行了適當的檢驗。但化妝品并非如此，它是建立在上市后權威的基礎上，即在上市前不進行任何評估過程，制造商負責維護其安全。目前，由于NMS體積小，具有較好的理化和生物特性，因此它也在FDA監管范圍之中。但是，這些NMS會影響產品的安全/質量，從而導致健康問題。因此，“納米技術工作組”在2007年設計了一份新報告，以確?；瘖y品中使用的NMS的安全，并防止其摻假。2014年6月，美國食品和藥物管理局（FDA）在公開會議和討論未來關注的問題后，發布了行業最終指導方針，以規范化妝品中使用的各種NMS的安全問題。這些指南為FDA目前關于化妝品中NMS安全性評估的想法提供了指導與支持：行業和其他學術界和監管機構確定化妝品中使用的NMS的潛在安全問題，并提出評估框架（聯邦公報76 FR 34715和77 FR 24722）。美國食品和藥物管理局還通過與個人護理產品委員會聯合運行自愿的化妝品注冊計劃，向生產商更新了有害物質及其相關副作用，以避免其在化妝品中的使用。美國環境保護署（EPA）也在研究NMS的影響。

表4：國際上對化妝品NMS的監管和安全方面

2. 歐洲

歐盟（EU）于1976年制定了化妝品安全監管制度，并于2007年對其進行了更新。歐盟對染發劑、防曬霜、皮膚保護劑、止汗劑等也有嚴格的規定，上市前也需要審批。然而，由于美國食品和藥物管理局沒有將其列入化妝品清單，因此這些產品在美國作為非處方產品提供，無需獲得上市前批準。在歐盟，化妝品的批準方法包括向消費者安全科學委員會（SCCS）提交一份安全檔案，該委員會審查在允許該產品進入市場之前提供的毒理學數據概況?！痘瘖y品成分檢測及其安全性評價指導說明》（消費品科學委員會）中提到了各種化妝品安全指南。根據歐盟準則，化妝品不得用于預防、治療、緩解或治療疾病。在歐盟，NMS的監管也不同，根據其指導方針，不穩定分子（如脂質體）不被視為NMS，只有不溶性/生物持久性物質和納米范圍內特意制備的物質（如Ti02、納米金等）被視為NMS，因為這些不溶性納米顆粒具有進入人體的能力，可能導致安全問題。2009年歐盟制定了法規，以提高人身安全和透明度。根據本法規［（第1223/2009號法規（EC）］第16條：在市場上推出任何新的含有NMS的化妝品之前，必須提供六個月的安全數據。歐盟國家當局評估其安全性，并在市場管制期間采取必要措施。如果化妝品制造過程中使用了納米成分，也必須在標簽上注明“納米nano”字樣。然而，食品和藥物管理局的指導方針并不需要在產品標簽上公開它們的NMS。歐盟進一步更新了新的修正案（SCCS，2012年），該修正案自2012年起生效，只允許銷售更安全的基于NMS的化妝品?！痘瘜W品登記、評估、授權和限制條例》（REACH）［351］涵蓋了NMS的環境安全和準則考慮。

在世界范圍內，歐盟與美國、日本和加拿大在化妝品監管的國際合作中發揮了作用，以克服在化妝品中使用NMS的監管問題。該組織在2010年頒布了一份《化妝品中NMS的標準和檢測方法》的報告。

3.澳大利亞

澳大利亞國家工業化學品通告評估署（NICNAS）計劃監測與工業NMS相關的風險，在2010年提供了“工業NMS”的有限定義，并自2011年1月起實施了這些指南。NICNAS的目標與1989年《工業化學品通知和評估法》一致，其目的是根據其指導方針和監管方面提供的NMS的識別，并根據物質來確定其是否為現有化學品的納米形式（現有化學品清單可與澳大利亞化學品清單一起獲得物質）或新的化學物質。新化學品經NICNAS許可和評估后引入，不允許行業進行自我評估。但是，現有化學品的NMS不需要NICNAS的任何許可/評估。盡管如此，如果確定了健康/環境危害，NICNAS有權發起審查。NICNAS還制作與NMS概述、其對健康和監管控制的影響有關的審查、事實資料表和技術信息表，并與澳大利亞健康、安全和環境工作組、澳大利亞標準納米技術委員會等各種國內組織以及國際組織合作，即與國家管理系統經濟合作與發展組織工作組合作。

4.印度

印度已經提出了與NMS健康和環境影響有關的問題。印度政府正在建立監管機構，負責管理基于NMS產品的安全生產、標簽和營銷。在這種配方中，沒有具體的關于NMS的規定，各種法律、法規需要修改，以涵蓋NMS相關的后果，包括1940年《藥品和化妝品法》；1948年《職業健康和安全：工廠法》；1948年《環境風險管理：污染控制法》；《環境保護法》《廢物處理：工廠法》；2007年《危險品管理規則》等。目前，正在討論是否將NMS問題納入上述規則、條例或制定新的條例?？紤]到印度在NMS方面的監管體系與納米技術危害之間的差距，印度迫切需要一個風險管理體系。印度正在研究歐盟和美國的指導方針及立法制定，并在很大程度上參與各種國際、政府間組織，如作為國際標準組織（ISO）、經濟合作與發展組織（OECD經合組織）、國家監測系統標準制定、安全實驗室實踐和風險治理組織。

5. 巴西

到目前為止，巴西還沒有制定使用NMS的法律、法規。2012年10月，巴西國家衛生局（ANVISA）就增加納米技術的使用進行了討論，并于2013年7月通過了一項條例。根據本條例，設立了納米技術委員會，目的是核實管理局對納米技術的現有知識；保持對基于納米技術的產品的問責制；確定其他國家遵守的規則/條例，并向管理局提出替代準則。

2014年，該納米委員會公布了機構診斷納米技術，并指出巴西生產了637種基于納米技術的產品（其中599種是化妝品產品）?？紤]到制定監管納米技術產品開發和營銷的法律框架的必要性，委員會提出了一些建議，例如：詳細闡述所開發產品和所采用工藝的安全評估、監督和管理規范、指南；生成納米/NMS影響因素清單及健康與環境安全等。

6.日本

自2008年以來，日本經濟、貿易和工業部（METI）在工業層面監測NMS的風險管理。此外，日本國家職業安全與健康研究所（JNIOSH）發布了這些報告，并對NMS的一系列職業健康問題指南進行了更新。由國際化妝品監管合作組織（ICCR）、美國、加拿大、日本和歐盟的化妝品監管和指導方針權威機構建立的納米技術工作組正在對該區域的協調進行相關研究。該小組于2010年7月發布了一份關于化妝品納米技術“檢測標準和方法”的報告，其中包括來自不同當局的NMS定義清單。

7.加拿大

在加拿大，加拿大衛生部和環境部這兩個監管機構的主要職責是監測化妝品中NMS的使用情況。這些機構提供了NMS的工作定義，收集有關NMS進入市場使用、特性和安全問題信息的方法。他們還制定了《關于加拿大工作定義的臨時政策聲明》，這是一份收集到的化妝品中NMS的安全使用信息。

化妝品NMS評估監管概述

歐盟指南中描述了各種用于評估NMS安全性的臨床前試驗，即物理化學特性（尺寸、形狀、表面電荷等）；預測NMS與皮膚接觸時可能發生的數學模型試驗；通過激光掃描聚焦顯微鏡、高分辨率透射電鏡等對皮膚治療后的微觀評估。除此之外，還需要進行各種體外試驗，如光毒性評價、人/豬皮膚的吸收測定、胚胎毒性試驗、基因毒性和皮膚刺激性試驗。這些試驗中考慮了NMS通過生理屏障的滲透、它們的攝取和遷移，以及它們對細胞應激/細胞損傷的誘導。美國食品和藥物管理局在《工業最終指南：化妝品中NMS的安全》［（聯邦公報公告：79 FR 36534（2014年6月27日）］中也推薦了類似的試驗。經合組織和國際標準化組織，也在努力在全球制定保護環境和人類健康的指導標準。但是，對于納米技術化妝品的評估仍然沒有統一的測試要求。

全球在化妝品中使用NMS的主要挑戰和風險，可能會在接下來的幾年中繼續討論。所有當局、監管機構和制造商的主要目標是使用NMS化妝品的安全和質量。在最終產品上市前，通過對臨床前和人類使用的安全評估及適當評估，可以消除化妝品及其成分的局部健康風險。雖然人體全身暴露可能是基于皮膚的體外滲透，但在過去的幾十年里，人們已經做出了巨大的努力來開發其他替代性和非動物安全性試驗，包括皮膚和眼睛刺激試驗、體外遺傳毒性試驗、光毒性試驗、LLNA（局部淋巴結試驗）和皮膚滲透試驗，通常用于化妝品的安全評估。

現在，歐盟、美國食品藥品監督管理局和其他有關部門關于化妝品物質安全性分析的指導方針包括一份體外和一些體內毒性試驗的清單。

綜上所述，化妝品用NMS的安全性分析是一個復雜而嚴重的問題，受到各種科學問題的影響，也受到化妝品中NMS的區域監管更新及其動物檢測倫理問題的影響。為了所有制造商、監管機構和消費者的利益，需要具備納米技術的國家對這些產品實施安全性評估和NMS評估/評估指南協調，以確保含有NMS的化妝品配方對消費者安全?，F行法規并未特別強調此類產品的生產、處理或標簽，因此，有必要通過使用NMS使行業透明，以減少國家之間、國內不同法規和立法之間的差距。