喜樹堿及其衍生物的研究進展

馬星宇.鄭州大學.河南鄭州.450000

引言

喜樹堿屬于一類喹啉類生物堿，具有一定的生理毒性和細胞毒性，可以抑制拓撲異構酶在機體內的合成反應【1】。1966年，國外醫藥學專家通過對天然產物進行藥理學篩選，發現喜樹堿類物質具有良好的抗腫瘤活性。喜樹堿最早發現于原產于我國本土植物喜樹的枝干和樹皮中，是傳統中醫治療惡性腫瘤的活性物質。藥物化學領域的專業研究人員當前已經結合喜樹堿溶解度、抗癌活性及各種不良反應等情況合成出了許多結構相似的衍生物。這些結構相似的衍生物可以有效降低喜樹堿自身的生物毒性，提高抗腫瘤療效【2】。目前部分喜樹堿類衍生物已經被批準上市，例如拓撲替康、伊立替康等。

1 喜樹堿及其衍生物

喜樹堿物質的分子結構如圖1所示，分子結構包括5個環。其中有2個喹啉環，1個吡咯環，1個吡啶酮環，還有一個羥基內酯環組成。羥基內酯環分子中的C元素具有S手性。喜樹堿結構充分顯示出其分子中存在許多不飽和結構，5個環內部及其連接部分都存在共軛體系，這也決定了喜樹堿具有一定熒光性【3】。喜樹堿具有較強的光敏感性和熱敏感性，喜樹堿溶液的吸光度隨著光照強度和溫度的提升而下降【4】。

喜樹堿水溶性較差，為中性物質，也很難溶解在常規有機溶劑中，不容易與強酸反應。但喜樹堿可以溶解在二甲基亞砜、DMF以及吡啶等少數溶劑，溶解于濃硫酸中可以顯出黃色【5】。在室溫下用稀堿處理喜樹堿，容易發生開環反應，生成水溶性鹽，酸化又內酯成環。在PH〉7.4的緩沖介質中，喜樹堿的內酯環主要以開環羧酸鹽的形式存在，PH〈4.5時以內酯形式為主。

圖1喜樹堿的化學架構

實驗研究結果顯示，喜樹堿對胃癌、直腸癌和白血病等多種惡性實體腫瘤均有顯著療效。喜樹堿作為抗腫瘤藥物上市后，許多用藥人員服用喜樹堿后出現了嚴重的脫發、以及腹瀉等眾多不良反應。且喜樹堿自身水溶性較差，將其合成為具有一定水溶性的鈉鹽后，抗腫瘤效果嚴重下降，這一系列的因素都導致喜樹堿難以在臨床上得到廣泛推廣。

國內外研究學家通過對喜樹堿的結構進行修飾，已經合成了多種具有生物藥理活性的衍生物。當前成功獲得臨床批準的喜樹堿類藥物主要包括拓撲替康、羥基 ，喜樹堿伊立替康、喜樹堿這四個品種。還有部分如9-硝基喜樹堿、9-氨基喜樹堿等當前處于臨床實驗階段，但也有一定的研發前景【6】。

天然植物喜樹中的喜樹堿類衍生物主要有己?；矘鋲A、甲氧基喜樹堿和羥基喜樹堿等，不同取代基位置也可以將不同基團的喜樹堿分為幾大類。

目前臨床上應用最為廣泛的是10-羥基喜樹堿、9-氨基喜樹堿和 9-硝基喜樹堿。不同于其他常見的喜樹中天然衍生物僅能在喜樹的果、皮、木中獲取，10-羥基喜樹堿不僅存在于喜樹果、皮、木中與，還存在于喜樹的其他肢體部位，且10-羥基喜樹堿不僅藥理活性高，生物毒性也很低。

2 喜樹堿及其衍生物的作用機制

拓撲異構酶I是細胞代謝中改變DNA許拓撲狀態的重要核酶，在DNA復制、轉錄、重組和修復等過程中發揮著重要作用，參與了DNA超螺旋結構模板的調節，能夠作為靶點來篩選抗腫瘤藥物。DNA拓撲異構酶是動物、植物以及微生物等多種生物體內普遍存在的一種酶，其作用機制主要是通過調節DNA解離以及超螺旋作用來破壞NA拓撲結構，主要包括異構酶Ⅰ與異構酶Ⅱ。

相比異構酶Ⅱ，異構酶Ⅰ抑制劑的腫瘤抗譜范圍更廣，在腫瘤細胞的治療領域的療效也相對較高。因此，異構酶Ⅰ抑制劑已經成為新一代的抗腫瘤藥物靶向酶。此外，包括卵巢癌、胃癌以及結腸癌在內多種惡性腫瘤細胞異構酶Ⅰ的含量遠遠高于機體其他組織細胞。且處于DNA復制S期間癌細胞內部異構酶Ⅰ的活性也會有所提升。因此，若某種藥物可以有效抑制異構酶I的反應活性，也可以有效抑制癌細胞的生長繁殖，由此可以說明異構酶I是喜樹堿及其衍生物抗癌作用的主要靶點。

喜樹堿及其衍生物的藥效基團包括20-羥基、吡啶酮環及羥基內酯，可使正常解離的拓撲異構酶Ⅰ和DNA鏈的共價化合物保持穩定。DNA復制過程中的S期內所生成的復制叉和DNA斷裂鏈容易發生沖突，進而造成復制叉遭受阻礙，雙鏈DNA發生斷裂，導致腫瘤細胞不能復制進而失去繁衍的機會。

藥理作用機制特點主要有四個：（1）DNA拓撲異構酶I是喜樹堿及其衍生物藥理作用的唯一靶點；（2）通過20-R-喜樹堿改變其立體結構，藥理作用完全失活；（3）喜樹堿及其衍生物易穿透動物脊椎細胞和DNA拓撲異構酶I，與NA拓撲異構酶I發生可逆性聚合反應。（4）喜樹堿及其衍生物與DNA拓撲異構酶I的親和力較弱，對喜樹堿的選擇主要依靠自身選擇性，而和其效力沒有直接關系。

3 結語

隨著社會和經濟的不斷發展進步，惡性腫瘤已經成為當前21世紀危害人類身體健康和生命安全的主要疾病。長春堿和紫杉醇等傳統抗癌藥物由于合成工藝和提取工藝復雜，價格昂貴等因素的制約，已經遠遠不能衛生行業和醫藥健康行業對抗癌藥物的需求。因此，尋找新型的，更為有效的抗癌藥物是當前醫學和藥學領域研究的熱點。大量科研及臨床醫學實驗結果顯示，喜樹堿及其衍生物具有良好的、顯著的抗癌活性，且喜樹堿類物質來源范圍較廣，價格相對低廉，具有十分廣闊的應用和開發前景。