體質指數對甲氨蝶呤治療輸卵管妊娠的療效影響

趙亞丹,茹曉芳

(湖州市婦幼保健院，浙江 湖州 313000)

輸卵管妊娠是異位妊娠的一種常見臨床癥狀，異位妊娠指孕卵在子宮腔外著床并發育的異?，F象，目前仍然是導致孕婦妊娠前三個月死亡的重要原因[1]，臨床數據顯示異位妊娠死亡率占孕產婦總死亡率的10%以上[2]，且在近幾年不斷上升[3]。輸卵管妊娠可能影響女性未來生育力，甚至威脅孕產婦生命安全，因此在發現輸卵管妊娠時選擇對孕產婦創傷最少的治療方式能夠有效減少患者選擇外科手術治療的傷害，最大程度保留患者生育能力。甲氨蝶呤是治療輸卵管妊娠保守治療的有效治療藥物，故本次研究探討甲氨蝶呤不同肌注方案及體質指數(body mass index，BMI)對輸卵管妊娠患者療效的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年2月至2018年2月于湖州市婦幼保健院接受治療的116例輸卵管妊娠患者為研究對象，按照隨機數表法將患者分為單次肌注組和多次肌注組。納入標準：①患者B超檢查發現輸卵管妊娠包塊直徑≤4cm；②患者無明顯內出血；③患者具備隨訪條件，具備基本語言表達能力；④患者輸卵管妊娠未發生破裂情況；⑤患者年齡在18～50歲之間；⑥患者及其家屬對本次研究知情并簽署知情同意書。排除標準：①有藥物治療禁忌史患者；②合并惡性惡性腫瘤患者；③嚴重肝臟、腎臟功能性損壞患者。本次研究經醫院倫理委員會審核通過，符合相關倫理標準。

1.2 研究方法

單次肌注組于就診第一天在陰道超聲引導下妊娠囊甲氨蝶呤(上海信誼藥廠，產品批號：20150116、20170313)50.0mg/m2體表面積，單次注射；多次肌注組給予小劑量分次甲氨蝶呤0.4mg·kg-1·d-1)肌肉注射，連續治療5天。兩組患者均聯合米非司酮(南京生利德生物科技有限公司，產品批號：20150105、20170426)注射，每次25mg，每次間隔12h，連續使用3天，服藥前后2h禁飲禁食。

1.3 觀察指標

1.3.1 患者一般情況

對兩組患者年齡、BMI、血β-絨毛膜促性腺激素(β-human choionic gonadotophin，β-hCG)值、體表面積、B超包塊直徑等一般情況進行均衡性比較。

1.3.2 治療效果

療效評價分為有效、無效、失敗。有效是指患者用藥第7天后血β-hCG值下降幅度≥15%；無效是指患者用藥第7天后血β-hCG值下降幅度<15%；失敗是指患者治療期間出現腹腔內出血癥狀，生命體征不穩定，B超檢查顯示包塊顯著增大，血β-hCG值無下降征兆或者有所上升趨勢。治療有效率=有效例數÷總例數×100%。

1.3.2 不良反應

本研究納入的不良反應包括治療期間最常見的惡心嘔吐、腹瀉、上腹痛、口腔潰瘍四種癥狀。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 單次肌注組和多次肌注組一般情況比較

單次肌注組和多次肌注組在年齡、妊娠時間、血β-hCG、BMI、體表面積以及B超包塊直徑的基礎數據中均衡性較好，兩組間比較均無統計學差異(P>0.05)，見表1。

組別單次肌注(n=58)多次肌注(n=58)tP年齡(y)31.27±10.7630.53±11.171.2370.098妊娠時間(d)47.35±12.1846.98±11.05-0.1710.864血β-hCG(IU/L)675.29±35.71704.67±38.591.0340.217BMI(kg/m2)24.58±9.8323.64±9.121.1760.136體表面積(m2)1.67±0.211.63±0.191.1020.155B超包塊直徑(cm)2.31±0.282.27±0.320.9410.303

2.2 按體質量指數分層單次肌注和多次肌注方案一般資料的均衡性比較

在BMI<25kg/m2患者及BMI≥25kg/m2患者中，單次肌注組和多次肌注組的年齡、妊娠時間、血β-hCG、BMI、體表面積及B超包塊直徑的基礎數據比較均無統計學差異，分層后不同肌注組的組間具有較好的可比性(P>0.05),見表2。

表2 按體質量指數分層單次肌注和多次肌注方案一般資料的均衡性比較

2.3 單次肌注組和多次肌注組的療效及不良反應比較

單次肌注組的整體有效率為72.41%，多次肌注組的整體有效率為86.86%，兩組比較無顯著統計學差異(P>0.05)；但多次肌注組的整體不良反應發生率顯著高于單次肌注組(15.52% vs.10.34%)，P<0.05。

2.4 按體質量指數分層單次肌注組和多次肌注組的療效及不良反應比較

按BMI分層后，BMI<25kg/m2的患者的單次肌注組和多次肌注組的療效和不良反應發生率均無顯著性差異(均P>0.05)；BMI≥25kg/m2的患者中單次肌注組和多次肌注組的療效和不良反應發生率均存在顯著性差異，其中多次肌注組有效率高于單次肌注組(95.00% vs. 54.55%)，且多次肌注組的不良反應發生率也顯著高于單次肌注組(40.00% vs. 4.55%)，P<0.05，見表4。

表3 單次肌注組和多次肌注組的療效及不良反應比較 [n(%)]

注：*P<0.05。

表4 按體質量指數分層單次肌注組和多次肌注組的療效及不良反應比較 [n(%)]

注：*P<0.05。

3 討論

3.1 甲胺喋呤治療輸卵管妊娠的應用

輸卵管妊娠最早的治療方法以單純開腹手術為主，由于手術過程中出血量較大、患者術后恢復慢、輸卵管損傷較大、術后輸卵管容易發生粘連[4]。因其會極大影響患者的生育能力，這對有生育要求的患者愿望有所違背，故此時保守治療是較好的治療方式，避免孕婦治療過程中不必要的傷害[5]。隨著血-hCG及高分辨率超聲檢測的廣泛開展，輸卵管妊娠早期診斷率不斷上升，且腹腔鏡下治療較傳統開腹手術能夠最大程度的保留患者生育功能。輸卵管妊娠早期診斷率不斷上升和甲氨蝶呤藥物為保守治療創造了有利條件，也使得輸卵管妊娠治療方式發生巨大變革[6]。甲氨蝶呤被認為是臨床上早期輸卵管妊娠保守治療最有效的藥物，甲胺喋呤為葉酸拮抗劑，其化學結構與葉酸相似，通過與葉酸的競爭作用抑制二氫葉酸還原，使二氫葉酸不能生產四氫葉酸，從而抑制滋養細胞DNA 的合成、細胞生長及細胞復制，使絨毛細胞變性、壞死，隨后妊娠組織逐漸被吸收，從而使患者免除手術[7]。

3.2 單次肌注與多次肌注甲胺喋呤治療輸卵管妊娠的療效及不良反應

本研究對單次肌注和多次肌注甲胺喋呤治療異位妊娠的不良反應的比較發現，多次肌注的不良反應較高。這一結果與現有研究相似[8]，可能的機制為單次肌注療程短，短時間內血液中藥物濃度高，迅速有效抑制妊娠的滋養細胞葉細胞分化，導致絨毛壞死，胚胎死亡，吸收，修復輸卵管快。此外，由于單次用藥，體內代謝時間短，故副作用少[7]。但是對于單次肌注和多次肌注治療輸卵管妊娠的療效中，本研究發現整體上兩種給藥方式的療效無明顯差異，這與現有的部分研究結果一致[9]。但本研究經過對體質指數進行分層分析后發現體質指數為超重的患者多次肌注的療效更佳，這提示體質指數可能為甲胺喋呤治療輸卵管妊娠的重要影響因素。

3.3 體質量指數對甲胺喋呤治療輸卵管妊娠的療效影響

有研究表明，BMI可影響女性激素水平尤其是雌激素的分泌。體內雌激素主要源于卵巢的合成及分泌，而合成原料為膽固醇，膽固醇在人體內分布于全身各個組織中，除腦、神經分布較多外，其次主要分布脂肪組織中。此外，也有研究表明孕婦體重過低者發生異位妊娠的危險度是超重的7.38倍[10]。雌激素能促進輸卵管管壁肌層發育及內襯上皮的分泌活動，并可加強輸卵管節律性收縮的振幅，孕激素的作用正好與之相反，正常的情況下，受精卵在輸卵管中就是靠這兩種激素在恰當的比例作用下，孕卵才能正常的到達宮腔內。本研究中BMI≥25kg/m2患者中甲胺喋呤的療效更好，這可能與超重患者對激素調節變化更敏感存在潛在關聯。

綜上所述，本研究發現輸卵管妊娠婦女的BMI可能是甲氨蝶呤治療效果的重要影響因素，當患者BMI為超重時，多次肌注甲氨蝶呤的治療方案療效更好，但同時不良反應發生率也增加。此研究具有一定的臨床應用意義，但同時也需要大樣本研究進一步驗證。