代謝綜合征與結直腸腺瘤性息肉的相關性研究*

釧莉雪 常 江 趙錦涵

昆明醫科大學第二附屬醫院消化內科(650101)

結直腸息肉定義為隆起于結直腸表面的腫物，按照Morsom組織病理學分類法，將其分為非腺瘤性和腺瘤性，其中腺瘤性息肉在臨床上最為常見。結直腸腺瘤被認為是一種癌前病變，可通過傳統的腺瘤-癌序列最終演變成結直腸癌(CRC)。CRC發病率逐年遞增，占據全世界惡性腫瘤發病率的前3位，亦是全球癌癥主要死亡因素之一[1]。在我國，CRC的發病率和死亡率均呈上升趨勢，在全部惡性腫瘤中均位居前5位[2]。在臨床早期CRC常無明顯癥狀，診斷率僅為4.7%～5%[3]。早期發現并切除結直腸腺瘤可降低CRC的發病率和死亡率[4]。

L-蛋氨酸(Methionine)又名甲硫氨酸，是人體必需氨基酸之一。蛋氨酸的硫原子含有二個未共用電子對，能以配位鍵與其他原子結合，在形成蛋白質的三級結構中，有著十分重要的作用。蛋氨酸可以化學法合成，也可從蛋白質水解液中提取，前者是消旋化合物。

B: There is no need. He has got turkey on his back.

代謝綜合征主要包括中心性肥胖、高血壓、低密度脂蛋白膽固醇以及甘油三酯血癥、葡萄糖耐量降低等，是心血管疾病和糖尿病的高風險因素，需給予早期干預。隨著社會經濟的發展和生活方式的改變，代謝綜合征的發生率顯著升高。明確代謝綜合征及其相關疾病對結直腸腺瘤性息肉患者的防治和監測復發具有重要指導意義。本文就代謝綜合征與結直腸腺瘤性息肉的相關性研究作一綜述。

一、代謝綜合征與結直腸腺瘤性息肉的相關性

諸多研究[5-8]表明代謝綜合征組分中肥胖、血脂異常、糖尿病以及代謝綜合征相關的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是結直腸腺瘤發生、發展的獨立危險因素。Fiori等[9]的前瞻性實驗發現，代謝綜合征患者的結直腸腺瘤發病率明顯高于非代謝綜合征患者(46%對25%)，且肥胖(BMI>27 kg/m2)是形成結直腸息肉的獨立危險因素。目前，全球糖尿病患病率迅速上升，未來十年內糖尿病患者將增長至5.52億例[10]。研究[11]顯示，糖尿病患者的CRC風險較非糖尿病患者增加了20%～30%，接受胰島素治療者的發病風險高達50%～60%。長期使用胰島素和促胰島素分泌藥物治療的代謝綜合征患者，腺瘤術后復發風險明顯增高，可能由于長期使用藥物增加了機體胰島素水平，促進胰島素樣生長因子信號轉導，進而引起腺瘤產生和復發[12]。近年研究[13-14]表明，代謝綜合征會增加腺瘤發病率，尤其是在中性粒細胞和淋巴細胞升高人群。Kim等[5]對1 771例腺瘤患者與4 667名無息肉者進行比較，采用多元回歸模型評價結直腸腺瘤的危險因素，發現腹型肥胖、高三酰甘油水平和代謝綜合征為結直腸腺瘤發病的獨立風險因素，且與晚期腫瘤、全結腸腺瘤以及多發性腫瘤的關系更為顯著。此外，代謝綜合征與結直腸腺瘤的相關性存在性別差異，男性高于女性，可能與女性雌激素或孕激素的保護作用有關，亦可能與男性長期吸煙、飲酒等不良生活習慣有關。

近年研究[28-29]發現結直腸腺瘤患者的腸道菌群結構發生顯著變化。于鑫等[30]進行了一項關于結直腸腺瘤和息肉患者腸道菌群變化的病例對照研究，結果顯示進展期腺瘤的牙周病致病菌豐度提高、益生菌豐度降低，良性病變患者益生菌豐度亦發生變化。莫晨等[31]指出，結直腸腺瘤患者腸道內雙歧桿菌數量減少，腸球菌、腸桿菌等數量增多，雙歧桿菌數量減少使寡糖在腸道內積聚無法酵解，腸球菌、腸桿菌等繁殖增多產生的腸毒素長期刺激腸上皮，最終可導致腸息肉乃至結直腸腫瘤的發生。一項動物實驗[32]顯示，給予無菌小鼠腸道微生物，小鼠體內脂肪量顯著增加，提示腸道菌群與肥胖的發生密切相關。

胰島素抵抗是代謝綜合征的重要特征之一。早期一項體內研究[23]表明，胰島素抵抗時，胰島素促進葡萄糖攝取能力下降，機體胰島素水平代償性升高，以劑量依賴性促進正常結直腸上皮細胞增殖，可能是引起結直腸腫瘤的主要危險因素之一。近年諸多研究[24-25]表明，胰島素抵抗與結直腸腺瘤發病密切相關。胰島素抵抗促使結直腸息肉產生的可能機制包括胰島素-胰島素樣生長因子1-胰島素樣生長因子結合蛋白軸(胰島素-IGF-1/IGFBPs軸)功能失調、活性氧中間體(ROI)增加引起基因突變、炎癥反應和細胞因子作用加重胰島素抵抗。胰島素抵抗時機體循環胰島素水平代償性增高，可激活IGF-1，兩者可通過抑制細胞凋亡和促使腸上皮細胞增殖，從而增加結直腸腺瘤的發生風險。

二、代謝綜合征影響結直腸腺瘤性息肉發生的機制

高血糖可促進活性氧的形成，后者可破壞DNA和基因組，增加基因突變率，進而促使結直腸腫瘤的發展。糖尿病繼發的周圍神經和周圍血管病變可引起患者腸道蠕動減慢、長期便秘，從而導致腸黏膜屏障功能減弱、毒素吸收增加。因此，對于糖尿病患者，應積極預防便秘等并發癥，加強結腸鏡篩查以提高對結直腸腺瘤的檢出率。

目前NAFLD的全球患病率約為25%[15]。NAFLD被認為是代謝綜合征在肝臟中的表現，與炎癥反應和氧化應激增加有關。系統性回顧和meta分析顯示，對無癥狀的個體進行結腸鏡篩查，發現NAFLD與結直腸腺瘤具有顯著相關性，NAFLD可增加腺瘤發病率，與歐洲和北美人群相比，該相關性在亞洲人群中更為顯著[16-17]。Ze等[18]的研究結果顯示高脂肪肝指數組(脂肪肝指數≥30)較低脂肪肝指數組(脂肪肝指數<30)患結直腸腺瘤和進展期結直腸腺瘤的數量顯著增加，提示高脂肪肝指數可作為預測結直腸腺瘤的有效指標。

近年來，氧化應激在結直腸腫瘤發生、發展中的作用受到廣泛關注，已被證實在致癌過程中扮演重要角色，其原因是活性氧和活性氮的過度產生。代謝綜合征可引起機體氧化應激失衡，氧自由基過多，使DNA、脂質、蛋白質損傷。氧自由基作用脂質后產生的脂質過氧化產物等可促使結直腸腫瘤的發生、發展[26-27]。

有研究[19]表明腹型肥胖是結直腸腺瘤的重要預測因子，腹型肥胖可反映內臟脂肪沉積，引起胰島素抵抗和胰島素樣生長因子-1循環水平升高。內臟脂肪組織不但具有儲存脂肪的作用，亦是一種內分泌組織，可釋放多種炎性因子，包括C-反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素-6(IL-6)等，這些炎性因子具有潛在致癌作用，在結直腸腺瘤和CRC的發生中發揮關鍵作用[19]。血清脂聯素、瘦素是由脂肪組織分泌的重要脂肪因子，其水平可隨BMI增長而變化，提示兩者與內臟脂肪狀態密切相關[20]。高血漿脂聯素水平與結直腸腫瘤的發生風險呈負相關[20]。目前，有研究[21]認為非甾體消炎藥(NSAIDs)可通過抑制環氧合酶降低結直腸腺瘤的發生風險。此外，血清三酰甘油水平升高與膽汁酸合成增加有關，而膽汁酸合成增加亦可促進CRC的發生[22]。

一方面，城市商業銀行應完善銀行的市場營銷機構組織。根據我國城市商業銀行自身的情況，修整其機構運作模式。首先，應以產品為核心，按照客戶需求對部門進行再分類和再設置，以便加深對客戶需求的了解。同時，應善于借鑒矩陣式的組織設置形式，不斷完善市場營銷的各個環節[7]。其次，應按照部門的設置，加強對客戶需求方面的調研和了解。如此才能不斷完善組織機構，提升各部門的市場營銷效率。

三、代謝綜合征在結直腸腺瘤性息肉防治和監測復發中的意義

在臨床上，腺瘤性息肉是最常見的結直腸息肉，超過95%的結直腸腫瘤源自結直腸腺瘤性息肉。早期提出了“腺瘤-癌”的發展序列。因此，針對腺瘤性息肉特別是進展性腺瘤患者應采取定期隨訪觀察，對降低結直腸腫瘤發病風險和死亡率具有重要意義。長期以來，結腸鏡檢查為發現和預防性切除結直腸息肉從而降低結直腸腫瘤發病率和死亡率的有效手段。結直腸息肉的篩查指標主要考慮危險因素比如年齡、個人史、家族史以及炎癥性腸病等，監測指標主要是高危腺瘤等[33]，但忽略了結直腸息肉其他危險要素，包括肥胖、代謝綜合征、NAFLD等。研究[34]指出，結直腸腫瘤患病率隨年齡增長而增加，亞洲人群晚期結直腸腫瘤的發生風險在50歲后增加了3倍，建議無癥狀的平均風險人群應在50歲時行腫瘤篩查。若結腸鏡檢查陰性，建議應在10年內進行復查。一項回歸分析顯示，代謝綜合征患者結腸息肉的患病率較無代謝綜合征患者高10倍以上[35]。Koo等[36]的研究指出40～49歲年齡組的總體和晚期結直腸腫瘤患病率低于50～59歲年齡組(26.7%、2.4%對37.8%、3.5%)，但45～49歲患有代謝綜合征的患者中，整體和晚期腫瘤的患病率分別增加至39.1%和5.4%，在40～49歲年齡組中，年齡、當前吸煙以及代謝綜合征與晚期腫瘤風險增加相關。期待進一步研究以對結腸腺瘤的風險進行分層，指導50歲以下人群進行針對性篩查，以早期發現、早期治療結直腸腺瘤患者，從而進一步減少結直腸腫瘤的發病率和死亡率。因此，在臨床上，明確代謝綜合征及其相關疾病對結直腸腺瘤性息肉患者的防治和監測復發具有重要的指導意義。

（2）空氣源熱泵熱水系統通過制冷工質交換熱量進行加熱，水、電完全分離，無須燃煤或燃氣，可實現一年四季，全天24h安全運行，不會對環境造成污染。

目前內鏡技術的發展突飛猛進，結腸鏡下息肉切除術是治療結直腸息肉的首選方案，但術后復發率較高，術后1年、2年內的累計復發率分別為38.1%、78.2%[37]，與性別、年齡、飲食習慣、吸煙飲酒、幽門螺桿菌感染、家族史、膽囊病變、代謝相關疾病、息肉數目、大小、類型、瘤變程度等因素有關[38]。因此，不僅需早期識別并預防性切除結直腸息肉，結直腸切除術后亦需定期隨訪。關于結直腸腺瘤性息肉術后隨訪，2012年美國結直腸癌多學會工作組建議：高危人群(包含進展期腺瘤以及腺瘤數目≥3枚)在內鏡下治療后應每3年復查結腸鏡，低危人群(<3枚的管狀腺瘤不伴高級別上皮內瘤變)內鏡下治療后應每5～10年復查結腸鏡，對于超過10枚的多發腺瘤患者，結腸鏡隨訪間隔應<3年[39]。楊靜等[40]的研究表明，結直腸腺瘤患者伴有代謝綜合征時，息肉切除術后復發率增高，建議可將此類患者作為結直腸腺瘤治療后復查重點人群，應在2年內行結腸鏡隨訪監測。Kim等[41]的研究發現，代謝綜合征和肥胖與韓國成年男性結直腸腺瘤的復發明顯相關，且與進展性腺瘤的關系更為密切。多項研究[42-43]表明，結直腸腺瘤術后復發率高，影響因素眾多，代謝綜合征組分是其復發的重要危險因素，臨床上應加強監測。

四、結語

近年來，諸多研究顯示代謝綜合征與結直腸腺瘤性息肉的發生、發展關系密切，且與腺瘤治療后復發有關。代謝綜合征影響結直腸腺瘤發生的可能機制包括慢性炎癥、胰島素抵抗和氧化應激、腸道菌群失調等。減少代謝綜合征患病人群，改變生活方式、養成良好生活習慣、減脂、調節腸道菌群等，定期行結腸鏡篩查，對結直腸腺瘤的防治工作具有重要意義。同時，在結直腸腺瘤性息肉術后監測中，亦應充分考慮代謝綜合征及其相關疾病等因素，以便提高臨床治療效率。