金屬有機骨架材料在藥學中的研究進展

任佳姝，單蓮云，陳金龍

(中國藥科大學 藥學院 藥物分析系，江蘇 南京 210009)

金屬有機骨架材料(metal-organic frameworks，MOFs) 是一類結構獨特的新型有機-無機雜化的晶態多孔材料，也被稱為多孔配位聚合物(porous coordination polymers，PCPs)[1]。1995年，Yaghi等[2]通過溶劑熱法制備了由Zn2+與苯二甲酸構建而成的三維結構多孔材料，首次提出了MOFs的概念。MOFs的立體網絡結構是由金屬離子或金屬簇作為節點，含氮、氧的有機配體作為橋梁，兩者通過配位作用自組裝形成配位聚合物。與其他傳統多孔材料如沸石、活性炭等相比，MOFs具有制備方法簡單、內部孔道有序可調、孔隙率較高(約占自由體積的90%)、比表面積較大(高于6×103m2/g)和含有不飽和的金屬配位位點等優點[3]，因而已被廣泛應用于氣體的吸附與分離[4]、儲能[5]、催化[6]和化學傳感[7]等領域。筆者主要就MOFs在生物醫學和藥學[8]中的應用進行綜述。

1 MOFs可用于確證藥物的絕對構型

有機化合物的絕對構型分析在藥物的合成研究中起著很重要的作用，但常用的結構表征手段如核磁、質譜，并不能得到化合物的絕對構型[9]。為了得到化合物的絕對構型，X線晶體衍射是較為常用的分析方法，但此方法具有一定的局限性，要求制備高質量的單晶，具有樣品制備繁瑣、用樣量大以及對純度要求高等缺點[10]。

2013年，Inokuma等[11]為了解決化合物絕對構型確證繁瑣復雜的問題，提出一種新興的無需樣品結晶的X線衍射技術，稱為“結晶海綿(crystalline sponges,CS)法”。該法將被分析物吸附在MOFs的孔隙結構中，利用柔性MOFs在客體分子吸附和解析過程中仍保持晶態的性質，使用X線單晶衍射技術把吸附在MOFs孔道中的客體分子可視化，從而實現了分子結構和絕對構型辨別。2017年，Yan等[12]通過預裝結構已知的手性參照物合成手性結晶海綿CS1(圖1)，將分析物作為客體分子吸附在結晶海綿孔隙中，只須同時觀察晶體結構中參照物與分析物的手性分子，即可在不結晶的情況下通過X線衍射確定分析物的絕對構型，并將此手性CS分析法成功用于薄荷醇以及糖衍生物的絕對構型分析。此外，Wada等[13]將此手性CS法還應用于天然產物紅藻提取物的結構分析，發現僅需要10 mg紅藻粗提取物，即可完成混合物的結構確證，簡化了復雜樣品中天然產物的結構確證與開發。因此，手性CS法有望成為測定藥物絕對構型的最佳工具之一。

圖1 手性晶體海綿CS1的合成以及客體分子的X線衍射的晶體結構[12]Fig.1 Synthesis of chiral CS1 and structure of the guest by X-ray crystal analysis[12]

2 MOFs可用于拆分手性藥物

手性化合物尤其是手性藥物的2個對映體通常具有不同的藥物活性、作用機制和毒理作用，因此手性對映體的分離對手性藥物開發和臨床應用具有十分重要的意義[14]。目前，手性MOFs已經作為高效液相色譜、高效氣相色譜的新型手性固定相，被廣泛應用于醇、酮、黃酮、苯酚、堿和酰胺等外消旋體的分離[15-16]。

Xie等[16]合成了以Co為金屬離子的MOFs，用作氣相色譜手性固定相，被用于包覆開管色譜柱，隨后將其用于香茅醛對映體的識別與分離，檢出限與定量限分別為0.125 和0.417 ng，實驗結果顯示：經過MOFs包覆的色譜柱對手性化合物具有良好的識別與分離能力。此外，毛細管電色譜同時具有毛細管電泳的高效、高分辨性能以及高效液相色譜的高選擇性性能，在手性化合物的分離中也被廣泛使用[17]。Fei等[18]將手性有機配體合成的MOFs作為涂層用于制備新型涂層毛細管，結果顯示：該方法提高了毛細管電泳對手性化合物的分離能力，并將其成功地用于硝基酚與紫羅酮同分異構體的分離。2015年，Pan等[19]在室溫條件下，通過層層自組裝的方法制備了手性MOFs(AlaZnCl)用于涂層毛細管(圖2)，并將其用于分離特布他林和卡維地絡外消旋藥物以及腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素和脫氧腎上腺素外消旋藥物。該研究表明：手性MOFs對各種手性化合物具有很好的識別能力，可實現手性化合物的完全分離，在藥物的手性分離領域具有很好的應用前景。

圖2 AlaZnCl涂層毛細管的制備過程[19]Fig.2 Schematic diagram for the preparation of AlaZnCl coated capillary column[19]

3 MOFs可用于促進藥物遞送

靶向給藥是目前較為熱門的一種藥物遞送方式，通過選擇適宜的藥物載體，可以優化藥物在人體內的釋放、吸收、代謝和排泄過程，從而提高藥物的利用率，降低藥物毒副作用。MOFs由于具有可包封藥物的高比表面積以及大孔徑，且可以通過調整被包封物質的大小和性質，從而改變MOFs內部結構特性。金屬與有機配體間配位鍵的不穩定，導致其具有生物可降解性，故MOFs已經成為藥物靶向遞送載體材料的研究熱點，對其進行修飾不僅可實現藥物的高載藥量，而且可以控制適宜的釋放速率[20-22]。此外，MOFs作為藥物控釋載體合成方法簡便、穩定性好且靶向性較強，已經成為目前性能優良的新型藥物控釋載體材料之一[23]。2010年，Miller等[24]以無毒的Fe為金屬離子中心，生物活性物質煙酸為配體制備了生物可降解的MOFs(BioMIL-1)，并研究了其載藥性能，結果顯示：其負載的煙酸質量分數達到75%，故此開發出了一種藥物遞送的新方法。

5-氟尿嘧啶是一種廣為使用的抗腫瘤藥物，但由于缺乏適合的藥物載體，在化學治療中的使用受到限制[25]。Sun等[26]合成了以Zn為金屬離子的MOFs用于負載5-氟尿嘧啶，但載藥量僅達33.3%。2016年，Bag等[27]用溶劑熱法合成了一種以Zn為金屬離子的高度穩定的新型MOFs(代號1，圖3),由于其內部結構包含N—H空位點，有利于藥物分子的包封，該課題組將其用于室溫下裝載抗癌藥物5-氟尿嘧啶，并研究了其載藥以及釋放性能，發現其載藥量高達53.3%，緩釋時間長達3 d，且安全無毒，表明該MOFs有望被用于負載藥物。

多柔比星為蒽環類抗腫瘤藥物，其體內半衰期短且具有心臟毒性。2014年，Kundu等[28]合成了基于釓(Gd)的多孔金屬有機骨架Gd-pDBI(圖4)。隨后通過機械研磨，將Gd-pDBI轉化為納米尺寸(約140 nm)，得到具有優異水分散性的MG-Gd-pDBI，發現其熱穩定性好，孔隙率高且具有低毒性，對抗癌藥物多柔比星的載藥量達到12%。

圖3 負載5-氟尿嘧啶的金屬有機骨架材料1的結構[27]Fig.3 Construction of the framework of 1 for loading 5-FU[27]

圖4 負載多柔比星的金屬有機骨架Gd-pDBI[28]Fig.4 Gd-pDBI for loading doxorubicin[28]

4 MOFs可用于催化藥物合成

化學反應是藥物合成與開發過程中必不可少的部分，隨著對MOFs研究的深入，研究人員發現其對很多化學反應有很好的催化效果，如：克萊森-施密特酯縮合反應、交叉羥醛縮合反應、環氧化物的開環聚合反應以及酸催化的選擇性氫化反應等[29-30]。

2015年，Manna等[31]合成了3種基于聯吡啶與鄰二氮菲的具有UiO拓撲結構的MOFs，發現其具有很好的催化活性。為了得到更高活性的單位點固體催化劑，該課題組對其進行金屬化的后修飾，得到了銥(Ir)功能化的MOFs，結果顯示：Ir功能化的MOFs對芳香酮與醛的氫化硅烷化反應以及芳烴的硼化反應具有很好的催化活性，且催化活性是未修飾的MOFs的95倍，可反復使用超過15次(圖5)。2016年，Sarkar等[32]合成了一系列基于Mn的MOFs，結果顯示其對腈化反應具有很好的催化效果。Lin等[33]通過原位金屬化反應合成了以Co為金屬離子的基于卟啉的MOFs，并將其用作末端炔烴水合反應的催化劑，結果顯示其催化活性高達對照的38倍。由此可見：MOFs對有機合成反應具有很好的催化效果，其催化效率高、選擇性好、可循環使用，為藥物的合成與開發提供了良好的工具。

5 MOFs在抗菌藥物中的應用

病原體對傳統抗生素耐藥性增強已經成為目前人類健康領域一個亟待解決的問題，因此，開發新的具有抗菌性能的材料勢在必行[34]。Mckinlay等[35]發現以Mg、Cu、Fe、Mn、Co、Ni和Zn作為金屬離子，2,5-二羥基對苯二甲酸酯作為有機配體的一類MOFs(M-CPO-27)具有抗菌活性，且以Ni和Zn為金屬離子的MOFs抗菌活性最為明顯。1997年，Nomiya等[36]首次證明由Ag離子與咪唑構成的配位復合物對細菌、酵母菌和霉菌都具有抗菌活性。T?b?caru等[37]發現以Ag為金屬離子，以4,4’-雙吡唑基為配體的MOFs，對大腸桿菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌均有很好的抗性。2014年，Lu等[38]使用芳香羧酸，合成了2種新的以Ag為基礎的MOFs(圖6)，并對其抗菌性能進行研究，結果顯示其對大腸桿菌以及金黃色葡萄球菌均具有很好的抗性。此外，該MOFs生物相容性好，同時具有很好的熱穩定性以及光穩定性，在抗菌領域有很好的應用前景。有研究顯示其抗菌性能主要源于內部的金屬離子可內化入細菌細胞壁，可干擾細菌的蛋白質合成[39]，可見MOFs除了能通過負載具有抗菌活性的物質發揮抗菌性能之外，其本身也顯現出很好的抗菌活性，有望被應用于抗菌藥物的設計與開發。

圖5 用于化學催化的具有UiO拓撲結構的MOFs[31]Fig.5 UiO-type MOFs for highly efficient catalysts[31]

圖6 基于Ag的MOFs殺菌機制圖[38]Fig.6 Schematic representation of the bactericidal mechanism for Ag-based MOFs[38]

6 MOFs作為光敏劑可用于腫瘤光動力學治療

光動力學療法(photodynamic therapy，PDT)是一種非侵入性的腫瘤治療方法，將光敏劑、光和氧分子三者結合，利用光動力學反應，從而實現了對惡性腫瘤的選擇性治療[40]。該方法的治療機制是將光敏劑特異性的富集在腫瘤組織中，在特定波長的光激發后，產生大量的活性氧導致細胞毒性，從而殺傷腫瘤細胞。光動力學療法具有毒性小、無耐藥性、不損傷其他組織以及治療徹底等優點，已成為治療晚期腫瘤的新手段[41]。但傳統的敏化劑對腫瘤部位的特異性低、不易代謝且毒性大，因此，研究者們仍致力于尋找出性能優異的光敏劑，用以改善治療效果[42]。

2014年，Lu等[43]報道了一種基于氟化氫-卟啉的納米MOFs(DBP-UiO)，結果顯示其極大地增強了光動力學效果，根除了半數大鼠的腫瘤病灶。此后，該課題組對該MOFs進行改良(圖7)，設計合成了基于Cl的MOFs(DBC-UiO)。結果顯示：相比于DBP-UiO，DBC-UiO具有更優的光物理學性質，在大鼠結腸癌的光動力學治療中，可通過促進細胞凋亡以及免疫細胞壞死，從而殺滅癌細胞[44]。此外，Wang等[45]通過配體交換的方法合成了氟硼二吡咯功能化的基于鋯的納米MOFs(UiO-PDT)，也發現其可以產生對癌細胞有殺傷作用的活性氧，且細胞毒性較低。故MOFs具有優良的光動力學性能，有望作為光敏劑用于癌癥的光動力學治療，以減輕毒性，提高療效，現已經逐漸成為近年來的研究熱點。

圖7 DBC-UiO光敏化產生純態氧的原理[44]Fig.7 Schematic description of singlet oxygen generation by DBC-UiO[44]

7 總結與展望

與傳統的多孔材料相比，MOFs在比表面積、孔隙率和穩定性等方面均具有絕對優勢，不僅結構組成可靈活變換，而且可通過合成前后的設計與修飾得到具有不同物理化學性質以及不同功能的MOFs。隨著對MOFs研究的不斷深入，其在藥學領域中顯現出巨大的應用前景，但相比其他成熟的多孔材料如：活性炭、沸石，有關MOFs材料的報道與研究仍處于初級階段，存在很大的研究和挖掘空間，需要研究人員進一步探索。

關于MOFs在藥學中的應用前景，筆者認為以下幾個方面值得進一步探索： 1)將MOFs材料與不同的分離技術相結合，實現難分離藥物的完全分離；2)對不同的靶向位點，研究MOFs材料與目標位點的作用機制，從而更好地提升其靶向效果；3)研究MOFs與不同藥物的作用機制，從而提高載藥量與控釋效果；4)進一步研究MOFs的抗菌性能，從而開發出新的抗菌藥物；5)推進MOFs在腫瘤治療中的實際應用。