藥物涂層球囊應用于冠狀動脈原發病變的研究進展

曾川銳 余家鳳 劉映峰 繆緋

目前，全球冠心病患病率處于持續上升階段，占成人心血管病死亡原因的首位。據推算，中國現有冠心病患者1100萬，2017年大陸地區冠心病介入治療總例數為753 142例，較2016 年增長13%［1］。自1977年實施全球第1例經皮冠狀動脈腔內血管成形術（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）以來，冠心病的介入治療取得了許多重大進展。裸金屬支架（bare-mental stent，BMS）的出現降低了PTCA后血管彈性回縮和急性閉塞的發生率［2］。隨后藥物洗脫支架（drugeluting stent，DES）的出現顯著降低了支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR）的發生率，但仍存在支架內血栓形成和較長雙聯抗血小板治療時間導致出血等嚴重并發癥［3］。這些問題促進了藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）的研究進展，并使其在經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）中發揮越來越重要的作用。目前DCB主要應用于ISR的優化治療，而其在許多常見冠狀動脈原發病變中的作用尚未得到充分驗證。本文將回顧DCB的理念和研究歷程、作用原理、主要適應證及現有的臨床證據，概述DCB應用于原發性冠狀動脈病變的研究進展。

1 DCB 的理念和研究歷程

1. 1 DCB的理念發展

通過導管將生物活性化合物直接輸送到靶血管壁中以預防再狹窄的理念已存在30余年［4-5］。早期研究者采用直接經球囊導管局部注入藥物（以水溶劑、微粒載體等形式）的方式［6-7］。盡管嘗試了多種藥物輸送方法以提高藥物的輸送效率，但相關研究表明，由于血流沖刷和不同位點血管壁組織特異性攝取差異性的影響，藥物在靶血管壁輸送的穩定性和效率不佳［8］。隨著PCI的快速發展，人們發現在許多場景中DES的治療效果并不理想，同時紫杉醇和西羅莫司（雷帕霉素）等抗增殖藥物預防血管再狹窄的臨床安全性和有效性進一步得到驗證［9-10］，使利用球囊作為藥物輸送系統的觀念重新進入人們的視野。

1. 2 親水間隔物的使用

Scheller等［11］將紫杉醇與對比劑碘普羅胺混合后注入冠狀動脈內，結果表明紫杉醇與對比劑碘普羅胺混合相較單純應用紫杉醇能更有效地抑制平滑肌細胞的增殖，血管新生內膜面積和再狹窄程度隨注射藥物劑量的增加而降低，從而顯著降低ISR發生率。該團隊隨后使用紫杉醇涂覆DCB對置入BMS的豬冠狀動脈進行PTCA，與普通球囊相比，紫杉醇涂覆DCB顯著降低了支架置入處血管內膜的增生，標志著DCB雛形的誕生［12］。Radke等［13］比較了4種不同賦形劑涂覆DCB治療豬冠狀動脈，組織學、形態學觀察到經碘普羅胺組和丁酰檸檬酸三正己酯組治療后的冠狀動脈血管壁表現出延遲愈合，提示碘普羅胺或丁酰檸檬酸三正己酯作為輔料有助于紫杉醇向血管壁的轉移。目前將對比劑輸送至靶向區域最有效的方式是將其與賦形劑偶聯，親水間隔物（賦形劑）如碘普羅胺能夠在親脂性藥物和血管壁之間產生高接觸分子表面積，保持生物惰性的同時增強抗增殖藥物的生物利用度。賦形劑的使用和藥物涂覆技術的進步為DCB的可行性和有效性奠定了基礎，促進了DCB從理念發展到臨床的實際應用。

2 DCB 的特點、作用機制和安全性

2. 1 DCB的特點

DCB是一種表面涂布有抗增殖藥物的半順應性球囊，當球囊擴張與血管壁接觸時，抗增殖藥物在原位釋放并進入血管壁內達到有效濃度［12］。DCB具有以下優勢：（1）DCB不依賴多聚物基質以實現抗增殖藥物的緩慢釋放，可以減少靶血管的炎性反應及加速動脈內皮愈合進程，縮短雙聯抗血小板治療的時間；（2）DCB與血管壁的廣泛接觸使藥物釋放和轉移更加均勻；（3）DCB的易操作性和良好通過性在冠狀動脈分叉病變、小血管病變、開口病變等單純使用DES治療效果不理想的場景中具有獨特優勢［14］；（4）DCB的球囊特性有利于避免嵴的移位，保留血管原始解剖結構，降低再狹窄發生率［15］。有研究表明，由于沒有金屬材料對血管壁的限制，冠狀動脈原發病變在使用DCB后靶血管管腔有擴大的趨勢，可在晚期達到約10%的直徑增加［16］。

2. 2 DCB的作用機制

由于紫杉醇良好的親脂性和在組織內特殊的代謝曲線，目前全球已經上市的DCB有十余種，大部分采用紫杉醇作為抗增殖藥物（絕大多數涂布的紫杉醇劑量為3 μg/mm2）［17］。紫杉醇的疏水性使其能夠聚集在動脈內膜層，并通過與微管蛋白的β亞基結合而發揮其強大的抗增殖作用，致使微管功能停滯，從而阻止細胞的有絲分裂［18］。紫杉醇通過多個途徑抑制動脈內膜增生：（1）抑制平滑肌細胞和成纖維細胞的增殖；（2）抑制平滑肌細胞、成纖維細胞和白細胞向動脈內膜遷移；（3）抑制細胞外基質的分泌［18］。此外，作為疏水化合物，紫杉醇的蛋白結合特性可以延長它在組織中的作用時間，有助于紫杉醇發揮持續穩定的抗增殖作用［19］。多項研究表明，短時間接觸紫杉醇后，人體平滑肌細胞的細胞骨架會發生持續的結構改變，在至少14 d的時間內阻止它們的增殖和遷移，而不出現反彈效應或細胞毒性效應［11，20-21］。

2. 3 DCB的安全性

在動物實驗中，紫杉醇涂覆的DCB在冠狀動脈中維持不擴張狀態并停留5 min后撤出，有效成分丟失率為6%［12］。Posa等［22］使用DIOR第一代DCB進行動物實驗發現，在球囊擴張后10 min、20 min、30 min、1 h、2 h、12 h、24 h、48 h后外周血均無法檢測到紫杉醇，這表明DCB擴張后藥物損失極小，紫杉醇在外周血的含量較低。在Gray等［14］的臨床試驗中，14例患者接受外周血管DCB治療，術后進行持續監測，所有患者未出現異常的癥狀體征和心電圖改變，并且DCB治療后紫杉醇即刻平均血藥濃度比化療期間維持的平均治療濃度約低一個數量級；持續血藥濃度監測顯示紫杉醇的血藥濃度迅速下降，在2 h內超過一半的樣本低于檢測下限。研究人員認為該試驗結果證明了局部應用DCB對全身系統的安全性。 DEBUT試驗［23］對高齡、口服抗凝藥物、腎功能不全等高危出血風險且病變原發于大血管（參考直徑2.5～4.0 mm）的患者進行隨機對照研究，應用DCB的患者9個月內主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）發生率相對BMS更低，不增加靶血管血運重建風險，表明DCB運用于冠狀動脈原位大血管病變的安全性。

3 DCB 應用現狀

目前DCB的臨床應用主要集中在ISR的介入治療。全球首例關于DCB的臨床研究（PACCOCATH-ISR）由Scheller等［24］在2006年發表，該研究入選了52例ISR患者，分別予以普通球囊（plain old balloon angioplasty，POBA）和紫杉醇DCB進行治療，6個月后隨訪DCB組的晚期管腔丟失（late-lumen loss，LLL）、ISR發生率、MACE發生率均顯著低于POBA組。后續5年長期隨訪對PACCOCATH ISR Ⅰ和PACCOCATH ISR Ⅱ研究納入的共108例患者進行匯總分析，DCB組MACE發生率顯著低于POBA組（27.8%比59.3%，P=0.009），其主要原因是靶血管血運重建率（target lesion revascularizition，TLR）顯著降低（9.3%比38.9%，P=0.004）［25］。PECAD Ⅱ研究［26］納入了131例患者，首次頭對頭對比SeQuent Please DCB和TAXUS Libertè DES在BMS ISR患者中的治療效果，6個月 LLL［（0.17±0.42）mm比（0.38±0.61）mm，P=0.03］比較差異有統計學意義，ISR發生率（7%比20%，P=0.06）比較差異無統計學意義； 12個月隨訪中DCB組MACE發生率低于DES組（9%比22%，P=0.08）但差異不顯著。上述優勢在3年臨床隨訪期間持續存在，表明DCB治療ISR有良好的穩定性和安全性［27］。ISAR-DESIRE 3研究［28］對比了DCB、DES和POBA治療西羅莫司DES ISR患者后6～8個月的治療效果，DCB在主要終點（目標血管直徑狹窄百分比）不劣于再次置入DES（P=0.007）；兩者均優于單純使用POBA治療。針對中國人群的PEPCAD China ISR研究［29］也表明DCB與DES治療ISR的臨床結局差異無統計學意義。由于DCB治療ISR的臨床研究證據充分，《2018年歐洲心臟病學會心肌血運重建指南》［30］推薦使用DCB治療ISR（包括BMS ISR和DES ISR），證據水平為Ⅰa級。盡管DCB在ISR的治療效果已經獲得公認，其在原發冠狀動脈病變如冠狀動脈小血管病變、分叉病變、慢性完全閉塞（chronic total occlusions，CTO）病變中的治療效果還未被充分證明。

4 DCB 在冠狀動脈原發病變中的應用情況

4. 1 小血管病變

冠狀動脈小血管病變占PCI總數的30%～50%，在小血管病變中置入支架后的ISR發生率很高，因此小血管病變是ISR的強力預測因子［31］。目前，大部分研究將小血管病變定義為參考直徑＜2.8 mm（或＜2.75 mm）的冠狀動脈病變。

PICCOLETO研究［32］將臨床表現為穩定型心絞痛或不穩定型心絞痛的小血管病變（參考直徑＜2.75 mm）患者隨機分組，并予以DIOR DCB（28例）和TAXUS DES（29例）治療，主要終點為6個月后復查造影的血管直徑狹窄百分比，次要終點為血管再狹窄率和9個月隨訪MACE發生率（包括心原性死亡、Q波型心肌梗死和TLR）。DCB組6個月血管直徑狹窄百分率高于DES組（43.6% 比24.3%，P=0.029），未達到主要終點；同時DCB組的血管再狹窄率也高于DES組（32.1%比10.3%，P=0.043），DCB組與DES組MACE相當（35.7%比13.8%，P=0.054），在該研究中DCB表現出明顯劣勢。

BELLO研究［33］納入了108例小血管病變患者（參考直徑＜2.8 mm）隨機予以In.Pact Falcon DCB（必要時補救性置入BMS）和TAXUS DES，6個月后DCB組LLL明顯低于DES組［（0.08±0.38）mm 比（0.29±0.44）mm，非劣效性P＜0.001，優效性P=0.001］。3年隨訪結果表明DCB組MACE發生率顯著低于DES組（14.4%比30.4%，P=0.015），提示DCB組在主要終點的優勢可能有助于患者的長期臨床獲益［34］。在BELLO研究中96.8%患者在接受DCB治療之前進行了病變預擴張，而在PICCOLETO研究中該比例只有25%，這可能是兩項隨機對照研究結論迥異的原因之一。BASKET-SMALL 2研究［35］是針對小血管病變的一項多中心、開放標簽、隨機非劣效性研究，在原發小血管病變中對比DCB和第二代DES，12個月時MACE發生率分別為7.5%和7.3%（HR 0.97，95%CI 0.58～1.64，P=0.9180），由于MACE發生率絕對差異的95%CI低于預定義的界限（-3.83%～3.93%，P=0.0217），DCB不劣于DES，兩者的事件發生率相似。RESTORE SVD China研究［36］對比DCB和佐他莫司DES治療小血管病變后臨床終點的差異，主要終點為9個月時節段內直徑狹窄百分率，結果提示兩組DCB在主要終點不劣于DES組，在安全性終點（心原性死亡、心肌梗死、血運重建及血栓形成等指標）無明顯差異。該研究還提示DCB在極小血管病變中（參考直徑：2.00～2.25 mm）也有良好的有效性和安全性。

在大部分情況下單純應用DCB治療冠狀動脈小血管病變是安全有效的，在短期的血管造影結果可以與DES相媲美，且使用DCB可能有助于患者的長期臨床獲益。但需要注意的是，病變的充分預擴張是DCB良好療效的前提；DCB處理血管病變后若需要補救性置入支架往往會帶來較差預后，在這種情況下需要注意避免地理缺失的發生［37］。

4. 2 分叉病變

分叉病變治療在PCI中較為常見，再狹窄率和并發癥發生率高，治療成功率低，治療的主要難點在于如何預防分支血管（side branch，SB）的急性閉塞和再狹窄［38］。目前必要時支架術（provisional stenting）是分叉病變的首選術式，然而無論單支架術和雙支架術，對SB的遠期效果均不理想［39］。

DEBIUT研究［40］納入117例分叉病變患者并隨機分為三組：A組分別以DCB處理主支（main branch，MB）和SB并在MB中置入BMS；B組在MB置入BMS并常規以POBA擴張SB；C組在MB中置入紫杉醇DES并常規以POBA擴張SB。在主要終點指標（6個月MB近遠端和SB LLL）上，使用DCB預處理病變（A組）與傳統BMS治療組（B組）相比并未表現出明顯的優勢，且劣于DES治療組（C組）。BABILON研究［41］比較了下面兩種治療方式：DCB預處理MB和SB后于MB置入BMS；直接于MB中置入依維莫司DES（兩組均采用必要時支架術）。與DEBIUT研究相似，DCB預處理組出現了更高的MB LLL和MACE發生率，而兩種手術策略在邊支的LLL上差異無統計學意義。

BIOLUX-I研究［42］采取了優化的手術方式：預擴張MB后，采用Pantera Lux?DCB處理邊支，然后在MB中置入Xience Prime/Xience V DES，最后行對吻擴張。結果顯示9個月SB LLL為（0.10±0.43）mm，MB LLL為（0.28±0.59）mm，無SB再狹窄發生，認為這種手術策略治療分叉病變是安全有效的。DEBSIDE研究［43］首先對MB和SB進行預擴張，在MB置入DES，對吻擴張后用Danubio?DCB處理SB病變。該研究排除了Medina分型為（0，0，1）的病變，納入患者中64%（32/50）為Medina分型中的“真分叉病變”（Medina 1，1，1， 1，0，1或0，1，1）。6個月SB LLL為（-0.04±0.34）mm，MB LLL為（0.54±0.60） mm；支架術后MB狹窄百分率為（26±11）%，SB直徑狹窄百分率為（23.9±11.3）%。研究結果證實DES聯合DCB治療分叉病變可以顯著降低SB的LLL和再狹窄率。

使用DCB預處理分叉病變MB和SB后置入BMS相較于必要時支架術并無明顯優勢，但DES與DCB聯合處理分叉病變的優化術式可能可以有效降低SB再狹窄發生率。這種改良的手術策略保留了必要時支架術的簡單性，同時也利用了DCB的抗增殖作用以預防SB再狹窄。由于目前缺乏有說服力的隨機對照試驗，DCB在分叉病變中的治療效果仍有待進一步證實。結合以上研究結果，預擴張和對吻擴張可能是DCB在分叉病變中發揮作用的必要流程，因為其有利于紫杉醇向內膜轉移，減少藥物丟失。

4. 3 CTO病變

CTO病變是冠狀動脈介入領域的一個重要難點。對于CTO病變，盡管DES已被證實優于BMS，但是DES的長期療效和安全性仍有一定的限制性［44］。在PEPCAD-CTO研究［45］中，48例CTO病變患者在成功開通閉塞段并預擴張之后，病變部位置入BMS，最后使用DCB處理病變部位，并根據支架長度、參考直徑和是否有糖尿病與置入TAXUS DES的48例CTO病變患者進行匹配。結果顯示兩組患者6個月支架內LLL和MACE發生率差異均無統計學意義。另外，盡管只有6個月的雙聯抗血小板治療時間，BMS＋DCB組在1年之內并無支架內血栓形成發生。Onishi等［46］用正向策略通過小血管CTO病變（參考直徑＜2.5 mm）閉塞段后使用DCB處理病變，LLL為（-0.13±0.61）mm，再狹窄率為17%，與非CTO病變、非分叉病變差異無統計學意義，提示單純DCB可能可以成為CTO病變的選擇，但該研究CTO病變均采用正向技術，絕大多數患者直接使用導絲穿過真腔，與現實中導絲較高內膜下走行比例不甚符合，所以該研究是否對臨床有參考價值仍有待商榷。

目前有關DCB在CTO病變中應用的臨床研究并不多，CTO病變的治療仍以置入DES作為首選治療方案；考慮到許多CTO病變患者同時伴有較高出血風險，BMS＋DCB的策略可能是一種可行的備選方案。由于缺乏相關的研究證據，可能尚不能推薦單獨使用DCB治療CTO病變。

4. 4 DCB的影像學和功能學指導

隨著腔內影像學的研究進展，影像學指導DCB的優化使用也逐漸成為共識。Tada等［47］應用光學相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）對ISR的新生內膜組織進行形態學評估，包括再狹窄組織結構評估和后向散射評估，對比DCB和POBA對不同分型ISR的治療效果，結果提示DCB治療均質性和高反射形病變的預后明顯優于POBA，而在其他病變類型中兩者差異無統計學意義。Lee等［48］研究發現，DCB對均質型新生內膜ISR病變的療效顯著優于異質型新生內膜，MACE發生率顯著降低（19.6%比43.7%，P=0.018），提示基于OCT的新生內膜分型可能有助于指導DES ISR的治療策略。Kawashima等［49］認為OCT探測到的薄-高信號（thinhigh signals，THS）代表DCB治療后再狹窄組織的紫杉醇覆蓋率，THS和THS%在復查造影時未發生再狹窄的病變中明顯升高，提示OCT可以通過評估藥物覆蓋率來判斷DCB的治療效果。Chung等［50］通過測量原發病變POBA后血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）來決定后續的DCB或DES治療，結果顯示在FFR大于0.75（包括POBA后殘余狹窄大于30%）的患者中，DCB和DES的療效相當，提示FFR對DCB的應用有一定的指導意義。

5 總結與展望

DCB使PCI的手段更加多樣化，尤其體現在ISR、分叉病變、小血管病變等單純應用DES效果相對不佳的復雜病變中。目前DCB在ISR方面的證據最為充分，是ISR的一線治療方案。在小血管病變、分叉病變和CTO病變中，DCB表現出了潛在的安全性與有效性，但仍需要樣本量更大、更充分的隨機對照研究加以證實。在這些原發病變中，使用DCB需要根據患者特異性謹慎權衡。此外，由于不同品牌的DCB采用了不同的涂覆技術，其治療效果不具有等效性。這提示在未來的研究中要注意不同DCB的涂覆技術對預后的影響。DCB體現了PCI“介入無置入”的新觀念，避免金屬支架置入可能減輕血管的炎癥反應，較短的雙聯抗血小板治療時間也有利于降低患者的出血風險。相信隨著基礎和臨床研究的進展，DCB的適應證和療效會得到更充分的證明，DCB在冠心病PCI中將發揮更重要的作用。