急性冠狀動脈綜合征患者非罪犯斑塊穩定性的研究進展

蔡恒于波

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是目前導致冠心病患者死亡的首要病因。未來10年內，我國ACS患病及死亡人數仍將快速增長。盡管臨床上采取積極的藥物及冠狀動脈介入等干預治療策略，但我國城鄉居民ACS發病率及死亡率仍呈上升趨勢［1］。目前ACS診斷的金標準仍為冠狀動脈造影，冠心病常規以冠狀動脈造影來判定介入治療的適應證及評估治療效果，但造影獲取的信息量十分有限，最大的缺陷是無法確定ACS前期病變，即易損斑塊的特征性信息。有研究表明，動脈粥樣硬化斑塊組織成分以及結構特性決定其危險度，且影響冠心病患者預后［2］。既往研究認為，心血管急性事件的發生與冠狀動脈狹窄程度密切相關［3］。近年來越來越多的研究證實，冠狀動脈血管輕、中度狹窄時發生急性冠狀動脈事件的風險與高度狹窄并無明顯差別，而易損斑塊的破裂及血栓形成才是導致急性冠狀動脈事件發生的決定因素［4-5］。因此，冠狀動脈造影并不能精準評估ACS罪犯斑塊特征、危險程度及預后，亦無法實現易損斑塊的早期精準干預和指導制訂個體化精準治療策略。因此，亟需具有足夠分辨率和精準度的腔內影像學技術來實現ACS斑塊形態學特征的在體評估。

近年來，以光學相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）和血管內超聲（intravascular ultrasound，IVUS）等為代表的腔內影像學技術不斷發展與完善，使得研究人員與介入醫師對于冠狀動脈粥樣斑塊的識別和評估更加精準。OCT應用光線成像，通過干涉儀記錄不同深度生物組織的反射光，應用計算機構建易于識別的圖像［6］。OCT技術的出現使得在體研究ACS患者易損斑塊形態學特征成為了可能。相較于IVUS，OCT最大的優勢是高分辨率，軸向分辨率約10 μm，側向分辨率約20 μm，高出IVUS約達10倍，因此，OCT能夠提供更為精確的冠狀動脈解剖結構信息，觀察血管內膜側的細微結構變化［7-9］。

對于ACS患者而言，其冠狀動脈罪犯斑塊已然發生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），而非罪犯斑塊多為尚未導致MACE的易損斑塊。此前相關研究表明，冠狀動脈復雜斑塊同樣出現在非罪犯斑塊中，斑塊的不穩定性是由冠狀動脈血管樹多種復雜的進程所致［10］。因此，評估ACS患者非罪犯斑塊形態學穩定性對于判斷ACS患者再發心血管事件風險及其預后具有極為重要的臨床價值。

1 罪犯斑塊與非罪犯斑塊概述

罪犯斑塊為導致心血管事件發生的病變，主要通過心電圖表現、超聲心動圖異常、冠狀動脈造影結果和腔內影像學評估來綜合確定。兩份主要的OCT專家共識中，均明確了動脈粥樣硬化斑塊為OCT下發現典型的三層結構消失［6，11］。病理學研究發現，ACS罪犯斑塊主要有斑塊破裂、斑塊侵蝕和鈣化結節三種類型，這三種病變病理學基礎有較大差異［5］。Jia等［12］報道了應用OCT檢測ACS患者的罪犯斑塊，斑塊破裂、斑塊侵蝕和鈣化結節的發生率分別為43.7%、31%和7.9%，在體詳細定義了OCT檢測的斑塊侵蝕和鈣化結節，并建立了ACS罪犯斑塊的在體影像學診斷標準，明確指出斑塊侵蝕與斑塊破裂在臨床特征和影像學上均存在顯著不同，前者更年輕化，病變狹窄程度更輕，病變中脂質成分更少。對于罪犯斑塊的血栓形成，Hu等［13］發表了應用OCT觀察ACS中急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者管腔殘余血栓的相關研究，發現斑塊破裂的血栓負荷更高，以紅色血栓為主；斑塊侵蝕患者血栓負荷較輕，多以白色血栓為主。

然而，對于非罪犯斑塊，目前還沒有一個明確的定義標準。OCT測量管腔狹窄度＞50%，定量冠狀動脈造影（quantitative coronary angiography，QCA）分析管腔狹窄度為20%～70%，冠狀動脈造影視覺估測管腔狹窄度為30%～70%或者除罪犯斑塊外冠狀動脈樹上的任何斑塊均是此前研究者定義非罪犯斑塊的方法［10，14-16］。近期的相關研究還對非罪犯斑塊的病變長度和所處位置進行了詳細的定義，該研究將原位非罪犯斑塊定義為病變長度＞5 mm并且位于罪犯斑塊邊緣5 mm之外的斑塊，從而避免了將同一罪犯斑塊識別為兩個斑塊而造成混淆［17］。除罪犯斑塊外，ACS患者冠狀動脈樹上常常存在不只一處非罪犯斑塊［18-19］。罪犯斑塊已然導致MACE的發生，絕大多數在介入手術中進行了處理。而并未導致事件發生的非罪犯斑塊，尤其是非罪犯易損斑塊則部分未經處理。對于未來可能發生的MACE，有一部分是由于基線時已進行處理的斑塊發生了支架內再狹窄、支架內血栓形成等并發癥，還有一部分則由未經處理的原位非罪犯斑塊進展而來，它們也同樣可能帶來嚴重后果，對患者預后產生不良影響。因此，針對罪犯斑塊與非罪犯斑塊的發生發展機制、二者之間關系的深入研究，對于介入醫師指導治療、判斷預后至關重要。

2 非罪犯斑塊穩定性與MACE

非罪犯斑塊的形態學特征差異是否可以預測將來可能發生MACE的風險？什么樣的非罪犯斑塊會導致ACS患者的不良預后？Stone等［20］的PROSPECT研究對697例ACS患者在經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后，行3支血管冠狀動脈造影和IVUS，中位隨訪時間3.4年，得出如下結論：ACS患者隨訪中MACE發生在罪犯斑塊與非罪犯斑塊的風險無明顯差異；盡管在隨訪中發生MACE的非罪犯斑塊多為輕度狹窄病變，但其多具有薄纖維帽、較大的斑塊負荷和較小的管腔面積。因此，憑借腔內影像學技術在體觀察斑塊形態學特征來評估ACS患者非罪犯斑塊將來可能發生MACE的風險是可行的?；谝陨涎芯砍晒?，Amano等［21］應用IVUS研究了患者非罪犯斑塊在隨訪中發生缺血事件的預測因子，對155例連續入選的PCI患者行IVUS檢查，中位隨訪時間1256 d，其中非罪犯斑塊發生MACE的患者16例，占11%，發現富脂質斑塊（lipid rich plaque，LRP）的存在和血清C反應蛋白升高均是非罪犯斑塊發生MACE的獨立預測因子。

那么，非罪犯斑塊與罪犯斑塊相比，斑塊穩定性如何？同穩定型心絞痛（stable angina pectoris，SAP）斑塊相比又如何呢？Maejima等［22］聯合應用OCT和IVUS比較了ACS患者罪犯斑塊、非罪犯斑塊和SAP斑塊的形態學特征：應用OCT發現纖維帽厚度在SAP、ACS非罪犯斑塊、ACS罪犯斑塊三者中逐漸變薄，薄纖維帽粥樣斑塊（thin-cap fibroatheroma，TCFA）、血栓和斑塊破裂發生率逐漸增高；而應用IVUS則發現ACS非罪犯斑塊較SAP斑塊擁有更多脂質成分和更少的纖維成分。這表明非罪犯斑塊的不穩定性在這三者之間處于居中位置，為較不穩定的斑塊。

非罪犯斑塊的穩定性與諸多因素有關。近期的相關研究均表明非罪犯斑塊穩定與否與對應的罪犯斑塊病理類型有關。Tian等［23］比較了ACS患者破裂罪犯斑塊，破裂非罪犯斑塊和非罪犯TCFA的形態學差異，發現斑塊發生破裂是由纖維帽厚度、大的斑塊負荷和管腔狹窄共同決定的?；诖?，Vergallo等［10］比較了ACS患者破裂與非破裂非罪犯斑塊在形態學特征上的差異，發現破裂非罪犯斑塊相較于非破裂非罪犯斑塊不穩定性顯著增加，提示對于存在破裂的非罪犯斑塊，需要給予強化治療。Sugiyama等［24］近期進一步應用OCT比較了ACS患者罪犯斑塊為斑塊破裂與侵蝕時非罪犯斑塊的特征，結果發現，與ACS患者罪犯斑塊為斑塊破裂相比，罪犯斑塊為斑塊侵蝕時冠狀動脈樹上具有更少的非罪犯斑塊數量，且非罪犯斑塊的不穩定性更低，因為其含有更少的巨噬細胞浸潤、微通道及點狀鈣化這些導致斑塊不穩定的微結構。

3 血運重建策略與MACE 發生風險

既然非罪犯斑塊相對不穩定，PCI術后的再發臨床事件也可能由原位非罪犯斑塊的進展而產生，那么在隨訪中發生的MACE大多由支架內病變產生還是由原位非罪犯斑塊進展和演變而來？此前的研究大多聚焦于PCI術后9個月至12個月發生的早期MACE。Cutlip等［25］對1228例支架置入術后患者隨訪5年，探究支架置入術后發生遠期MACE的原因。該研究發現，隨訪1年內，發生的MACE多為支架內病變；而隨訪2～5年，則主要由原位非罪犯斑塊導致。表明支架置入術患者的遠期MACE多由冠狀動脈樹上支架以外的節段斑塊進展而產生。那么，對于ACS患者，尤其是STEMI患者而言，只處理罪犯斑塊（culprit-only revascularization，COR）還是進行完全性血運重建（complete revascularization，CR）更為合理？近年來，針對這一問題，很多研究者對既往發表的大量隨機對照試驗進行了Meta分析。Wang等［26］對8個大型隨機對照試驗的2060例患者進行了Meta分析，將患者分為CR組和COR組，其中CR組包括即刻完全性血運重建（immediate complete revascularization，ICR）和分階段完全性血運重建（staged complete revascularization，SCR），隨訪時間為6～38個月。在整體人群中，CR組相較于COR組可顯著降低MACE和再血管化的風險。亞組分析中，與COR組相比，ICR可顯著降低MACE、全因死亡和（或）心肌梗死、非致死性心肌梗死和再血管化，而SCR組僅能降低MACE的發生率。因此，薈萃此前的大型隨機對照試驗，可以推斷，對于行PCI的STEMI患者，CR相較于僅開通罪犯血管更為可取。

4 降脂藥物干預對非罪犯斑塊穩定性的影響

既往研究表明，非罪犯斑塊的危險性和進展與諸多因素有關，如年齡、血糖變異性、心外膜脂肪組織含量等［27-28］。那么經藥物干預后，非罪犯斑塊穩定性會如何變化？Minami等［29］應用OCT亮點算法對30例患者的44個非罪犯斑塊進行了降脂治療的相關研究。該項研究對ACS與SAP患者分別給予阿托伐他汀60 mg與20 mg，分別在基線、隨訪6個月和12個月時對非罪犯斑塊進行OCT和IVUS評估。研究發現，與基線相比，無論應用阿托伐他汀20 mg還是60 mg，隨訪12個月后患者非罪犯斑塊成分均顯著減少，尤其是在6～12個月更為明顯。而隨訪6個月時非罪犯斑塊成分的減少只在ACS患者中被觀察到?？梢?，應用降脂藥物可以顯著減少非罪犯斑塊的含量，對含有非罪犯斑塊的ACS患者預后起到改善作用。

5 展望

由前所述，ACS非罪犯斑塊較SAP斑塊更不穩定，但較ACS罪犯斑塊穩定性強。那些存在TCFA、較多脂質負荷以及狹窄管腔的非罪犯斑塊將來發生MACE的風險增加。那么，非罪犯斑塊存在的部位是否會對其形態學穩定性產生影響？非罪犯斑塊位于不同冠狀動脈血管（左前降支、左回旋支、右冠狀動脈）、位于靶血管上與否對其穩定性和隨訪中再發MACE會產生什么影響？對ACS患者非罪犯斑塊將來再發MACE的高危節段的預測亟待進一步深入研究。

盡管應用OCT技術評估ACS患者非罪犯斑塊形態學特征有顯著的優越性，但鑒于其穿透力較其他腔內影像學檢測技術存在一定不足，未來還應聯合其他腔內影像學技術，如近紅外分光光譜儀、近紅外熒光、雙源OCT等和功能學技術，如微循環阻力指數、冠狀動脈血流儲備分數等綜合評估［30］，以達到取長補短的目的，從而為ACS患者介入治療、精準診療提供更可靠的科學指導。