PBRM1
——腫瘤靶向及免疫檢查點治療的潛在標志物

程先碩，張燕，董堅

0 前言

PBRM1（Polybromo-1）基因位于3號染色體短臂，其編碼的BAF180蛋白是染色質重塑復合物SWI/SNF的重要亞基，參與細胞分化、增殖和DNA修復過程[1-3]。該基因的突變導致BAF180缺失，在腎透明細胞癌、乳腺癌、小細胞肺癌、結直腸癌等多種腫瘤中表現為抑癌作用[4-8]。有研究提示，PBRM1在靶向治療和免疫檢查點治療療效預測及腫瘤預后指導中具有重要作用[9-10]。本文將圍繞該領域展開綜述，為建立基于PBRM1的腫瘤治療策略選擇和預后指導提供理論基礎。

1 PBRM1及其在腫瘤預后中的指導作用

PBRM1的基因序列特征提示其具有高突變率的可能。其中，多個富含A或T重復基礎片段的存在增加該堿基區復制過程中點突變的機會，多聚A尾的出現也會通過阻斷翻譯而造成移碼突變[11-13]。截至2019年7月15日，癌癥體細胞突變目錄（catalogue of somatic mutations in cancer,COSMIC）數據庫記錄了腫瘤中PBRM1的突變多達1 400條，無義突變和錯義突變是主要方式，這些突變可能導致該基因表達缺失、蛋白結構功能改變甚至表達缺失。

研究發現，在膽囊癌[14-15]、乳腺癌[5]、腎癌[16-17]等多種實體腫瘤中均可檢測到PBRM1基因雜合性丟失。在腎透明細胞癌中，PBRM1突變率可達41%（92/227），并被認為是僅次于Von Hippel-Lindau（VHL）的第二大主要突變基因[16]，其突變提示患者預后不良[17-18]。Kapur等通過分析德州大學西南中心154例和TCGA（The Cancer Genome Atlas）數據庫中308例腎透明細胞癌組織中PBRM1和去泛素化酶相關基因BRCA1相關蛋白-1（BRCA1 associated protein-1,BAP1）突變狀態與患者生存的關系發現，PBRM1和BAP1均突變的患者預后明顯差于PBRM1或BAP1單基因突變患者[19]。有研究顯示，與PBRM1突變或與沒有BAP1突變的患者相比，BAP1突變的患者預后差、分級高和總體生存率低。盡管BAP1和PBRM1共同突變提示了更差的總體生存率，但是BAP1和PBRM1突變體的存在呈負相關，且PBRM1和BAP1均突變的患者僅為所有散發腎透明細胞癌患者的1%～2%[19-20]。因此，PBRM1與BAP1同時突變是罕見的。

針對PBRM1表達的檢測結果提示，351例腎透明細胞癌患者癌組織中PBRM1的陽性表達率為40.7%（143/351），其表達缺失提示患者的不良預后[4]。在乳腺癌[5]、肺癌[6]、結直腸癌[7]等腫瘤組織中的檢測結果同樣顯示，PBRM1低表達是患者不良預后的獨立危險因素。然而，在肝內膽管細胞癌中，PBRM1高表達患者5年總體生存期和5年無疾病進展生存期均低于PBRM1低表達患者（621 dvs.1 928 d,P=0.002; 491 dvs.1 366 d,P=0.02）[21]。Kim等研究發現，PBRM1和BAP1表達缺失均提示患者的不良預后，但兩者表達共同缺失并未提示更差的預后[4]，該結果在包含1 479例腎透明細胞癌大樣本檢測中也得到證實[22]。

綜合目前的研究，PBRM1突變或表達狀態在不同腫瘤預后中的指導作用存在一定的差異。PBRM1低表達在腎透明細胞癌、結直腸癌、肺癌等腫瘤中提示患者的不良預后，然而，在肝內膽管細胞癌患者中可能提示患者的預后較好。PBRM1和BAP1突變狀態或兩者表達狀態的聯合檢測在腎透明細胞癌預后評估中具有一定的指導價值。因此，PBRM1在不同腫瘤預后中的指導作用仍有待進一步大樣本研究。

2 PBRM1在生物靶向治療中的作用

生物靶向治療是目前中晚期腫瘤治療的重要手段，在K-RAS、VEGF多態性等標志物指導下的生物靶向藥物應用已使部分腫瘤患者獲益。但是，基于PBRM1和BAP1在多種腫瘤患者中的高突變率及其在預后指導中的價值，Calvo等認為，以PBRM1和BAP1等為主的分子分型對未來腫瘤治療和預后指導同樣具有重要意義[23]。

在一項比較一線依維莫司（everolimus，mTOR抑制劑）和舒尼替尼（VEGF酪氨酸激酶抑制劑）的隨機臨床研究（RECORD-3）中，Hsieh等[24]對腫瘤患者基因突變狀態和治療效果的關系展開分析發現，PBRM1突變患者一線使用依維莫司可獲得更長的無疾病進展生存期。Voss等[25]應用紀念斯隆凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center,MSKCC）風險模型，回顧性分析RECORD-3和COMPARZ臨床研究中一線使用酪氨酸激酶抑制劑治療轉移性腎癌患者的基因表型與療效的相關性發現，PBRM1突變患者治療后總體生存率和無疾病進展生存率均優于未突變患者，然而PBRM1、TP53和BAP1三種基因均突變的患者預后較TP53和BAP1基因突變而PBRM1基因未突變患者的預后差。因此，依據PBRM1、BAP1和TP53的突變狀態改善風險組患者的分層，對晚期或轉移性腎細胞癌患者一線選擇酪氨酸激酶抑制劑治療具有重要參考價值。

3 PBRM1在免疫檢查點治療中的作用

2018年，美國免疫學家James Allison和日本免疫學家Tasuku Honjo所開創的“免疫檢查點療法”從根本上改變了現代腫瘤的治療模式，腫瘤患者從此進入免疫治療新時代。研究提示，PBRM1參與腫瘤患者免疫功能的調控，在腫瘤免疫中具有重要作用[9-10]。

3.1 PBRM1與腫瘤免疫

2017年，Yigit等[26]報道了一例罕見的CD4（-）皮膚漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤，該疾病被認為是來源于漿細胞樣樹突狀細胞的惡化，通常CD4和CD56表達陽性，然而該例患者CD4表達呈陰性?；驒z測及機制探討發現，由于PBRM1基因第14號外顯子起始處的移碼突變導致其編碼氨基酸的截短和空間構象的變化，進而驅動上述免疫標志物的改變，促進腫瘤發生。在COSMIC數據庫中，還可檢出參與造血系統腫瘤發生的PBRM1的5個突變位點[26]。Miao等[27]通過TCGA數據和35例轉移性CCRC患者的數據分析發現，PBRM1基因突變會導致免疫抑制相關配體（如CD276、BTLA）表達降低，從而增加患者對免疫檢查點治療的敏感度。荷瘤小鼠體內研究表明，PBRM1基因表達缺失也可增強T細胞介導的抗腫瘤反應。因此，PBRM1基因突變或表達缺失與腫瘤免疫密切相關，該基因狀態調控免疫相關分子表達，參與調控機體免疫功能和增強免疫治療的敏感度。

3.2 PBRM1調控腫瘤免疫的信號通路

免疫相關機制研究提示，PBRM1的表達缺失可誘導缺氧誘導因子1（hypoxia-inducible factor 1,HIF1）的釋放和JAK/STAT3信號激活，激活缺氧反應，促進腎透明細胞癌的發生[28]。JAK/STAT3信號是干擾素γ（interferon gamma,IFN-γ）介導的重要腫瘤免疫信號，在PBRM1表達缺失的患者中也被明顯激活，且伴隨缺氧相關基因表達的上調，該現象直接增強此類患者抗PD-(L)1的免疫療效。

炎性反應性腸?。╥nflammatory bowel disease,IBD）是結直腸癌（colorectal cancer,CRC）發生的高危因素，不可控炎性反應破壞腸道免疫系統是該病發生的初始過程。PBRM1可通過調控模式識別受體（pattern-recognition receptors,PRRs）家族成員維甲酸誘導型基因I相關受體（RIG-Ilike receptors,RLRs）信號，抑制先天性免疫反應。敲除PBRM1的結腸癌細胞，其維甲酸誘導型基因I（retinoic acid-inducible gene I,RIG-I）和黑色素瘤分化相關基因5（melanoma differentiationassociated gene 5,MDA5）兩大受體信號受到抑制，從而上調干擾素和炎性反應相關因子的表達，并且可以放大dsRNA病毒對先天性免疫的刺激[7]。因此，PBRM1/RLR信號通路的平衡可使結直腸癌先天性免疫活性保持在最低水平，而在IBD和CRC患者中，PBRM1的表達缺失促使該信號的活化而激活先天性免疫反應，啟動炎癌轉化。

3.3 PBRM1在腫瘤免疫檢查點治療中的作用

基于PBRM1在免疫功能調控中的重要作用，近年來，關于PBRM1與腫瘤患者免疫檢查點治療等相關研究領域逐漸成熟。MITF（microphthalmia transcription factor）家族異位性腎癌（translocation renal cell carcinoma,tRCC）是腎癌的罕見類型，其程序性死亡配體（Programmed death ligand-1,PD-L1）表達率可達90%。Boilève等分析二、三線接受免疫檢查點抑制劑治療的24例患者發現，4例達到部分緩解，3例病情穩定，其余患者均發生疾病進展[29]?；蚍治鎏崾?，PBRM1等基因突變可能與患者臨床獲益相關。Pan等[30]研究發現，PBRM1缺失增強黑色素瘤細胞對干擾素γ的敏感度，并釋放大量的趨化因子來招募細胞毒性T淋巴細胞浸潤，從而增強黑色素瘤荷瘤鼠免疫治療效果。

Miao等對35例接受PD-1抑制劑治療的腎癌患者分析發現，治療有效組和無效組的PD-L1表達、用藥劑量、腫瘤大小等無明顯差異。然而深度的外顯子組測序提示，治療有效組患者PBRM1突變的比例高達82%，而無效組突變比例僅23%。進一步的包括63例患者的隊列研究提示，治療有效組63%的患者PBRM1突變，而無效組患者僅21%發生突變。PBRM1突變的腎癌患者接受PD-1抑制劑治療的有效率是無突變患者的4倍，中位生存期也較無突變患者明顯延長[27]。因此，Pan等認為PBRM1突變的腫瘤細胞可能對PD-1抑制劑或其他以細胞毒性T淋巴細胞為主要效應機制的免疫治療更加敏感[30]。

4 小結與展望

盡管單個生物靶向藥或免疫檢查點抑制劑已經在部分腫瘤治療中取得顯著效果，但整體有效率仍然偏低。免疫檢查點抑制劑聯合治療可防止多個水平的免疫逃逸；免疫檢查點抑制劑與生物靶向藥物聯合治療可以結合靶向藥物潛在的免疫調節作用而達到聯合治療的疊加或協同效果。因此，聯合治療策略是腫瘤患者未來治療的發展趨勢。尋找生物標志物以及新的臨床試驗設計對于腫瘤患者能夠更好地選擇個體化治療方案并從中獲益顯得至關重要?；赑BRM1為主的相關分子在免疫檢查點抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑療效和預后評估中的重要作用，深入研究PBRM1在腫瘤免疫及治療中的作用和機制，進一步評估這類分子在聯合治療策略中的療效預測價值，為未來腫瘤治療模式的變革提供更充分的理論依據。