孕婦超重和肥胖對子代神經和精神發育異常的影響及管理建議

楊冬，段娜，李燕娜，張軍

肥胖已成為嚴重的公共衛生問題[1]，孕婦超重和肥胖發生率逐年增加，2013—2014年美國孕婦肥胖率達40%[2]，近期研究發現孕婦超重和肥胖對子代神經系統及精神心理發育存在遠期負面影響，其子代發生神經、精神發育異常的風險較體質量正常孕婦的子代分別增加17%和51%[3-4]，包括智力障礙、孤獨癥譜系障礙（ASD）、注意缺陷多動障礙（ADHD）、焦慮與抑郁、精神分裂癥、進食障礙和食物成癮等。目前孕婦超重和肥胖影響子代神經、精神系統發育的機制尚不明確，可能涉及氧化應激和炎性反應、大腦發育過程中胰島素及葡萄糖和瘦素信號系統失調、多巴胺和5-羥色胺系統失調及反饋環路受損、以及腦源性神經營養因子介導的突觸可塑性受損等。通過建立健康飲食和生活方式、管理孕婦體質量，可能改善孕婦超重和肥胖對子代神經、精神系統發育的不良影響[5-6]。本文旨在綜述孕婦超重、肥胖和孕期過度增重對兒童神經精神發育不良影響的現況以及可能影響機制，同時總結目前對超重和肥胖孕婦體質量管理的措施，探索對超重和肥胖孕婦進行體質量管理的最佳時機和方法，降低母體超重和肥胖對子代神經、精神系統發育的不良影響。

1 育齡女性超重和肥胖現狀

超重和肥胖指可損害健康的異?；蜻^量脂肪累積[1]。根據體質指數（BMI）對成年人超重和肥胖進行分類，BMI 25～＜30 kg/m2定義為超重，而BMI≥30 kg/m2定義為肥胖。肥胖可進一步分為3個等級：BMI 30.0～34.9 kg/m2（Ⅰ級），BMI 35.0～39.9 kg/m2（Ⅱ級），BMI≥40 kg/m2（Ⅲ級或病態肥胖）[7]。鑒于亞太人群與歐美人群的體格差異，我國對超重和肥胖診斷標準做了相應調整，即BMI≥24 kg/m2為超重，BMI≥ 28 kg/m2為肥胖[8]。

超重和肥胖問題日趨嚴重，1975—2014年肥胖發生率在全球范圍增長約3倍[1]，男性肥胖發生率由3.2%增加至10.7%，女性肥胖發生率由6.4%增加至14.9%[9]。肥胖者中女性多于男性，且育齡女性的肥胖問題亦不容忽視，2007年愛爾蘭孕婦中肥胖者占16.0%，2017年上升至18.9%[10]。肥胖者中約2/3超重和肥胖患者來自發展中國家，發展中國家超重和肥胖發病率上升趨勢較發達國家更加明顯[11]，我國女性中超重和肥胖者占45.3%[12]，其中15～49歲育齡女性超重率及肥胖率分別為25.4%和9.2%[13]。

2 孕婦超重和肥胖對子代神經、精神發育異常的影響

2.1 智力發育障礙 HUANG等[14]對1959—1976年分娩的30 212對母子進行隨訪研究發現，孕婦BMI與子代智商評分呈倒“U”型，肥胖增加了子代智力低下或認知障礙的風險。與非肥胖孕婦的子代相比，肥胖孕婦的子代智商評分下降2.0～2.5分，過度的孕期增重（GWG）使上述關聯更為顯著。JENSEN等[15]對535例極早產兒的前瞻性隊列研究發現，孕婦肥胖使子代在語言智商、處理速度與視覺精細動作控制以及拼寫能力的測評中獲得較低的評分。來自丹麥出生隊列數據的兩項研究顯示，妊娠前BMI與子代智商評分呈反向量效關系，妊娠前BMI每增加 1 kg/m2，子代智商評分則下降 0.2～0.3 分[16-17]。另一項研究發現，肥胖孕婦中子代的語言能力和認知能力在嬰兒期經過短暫的快速發展后呈現快速下降趨勢，直至18月齡，其中語言能力的下降更加突出[18]。美國兒童健康與發育研究結果也證實孕婦超重和肥胖與子代兒童期語言、認知能力評分低相關[3]。

2.2 ASD 肥胖孕婦生育ASD子代的概率更高[19-20]。WANG等[21]對6項隊列研究和1項病例對照研究進行薈萃分析，共納入8 403例ASD患者和509 167例孕婦，結果顯示，孕婦BMI與子代患ASD風險呈線性量效關系，孕婦BMI每增加5 kg/m2，子代患ASD的相對危險度為1.16〔95%CI（1.01，1.33）〕。近期研究發現，妊娠前BMI增加并非引起子代自閉癥的獨立危險因素，但孕期過度增重可增加子代患自閉癥的風險[22]。

2.3 ADHD 3項前瞻性隊列研究證實，孕婦妊娠前BMI與子代ADHD相關，隨著妊娠前BMI增加，兒童期ADHD癥狀呈劑量依賴性增加[23]。丹麥國家出生隊列研究結果顯示，妊娠前肥胖是子代患ASD的高危因素[24]，然而在同胞中分析時，妊娠前肥胖與子代患ADHD風險之間的相關性不再顯著，因此推斷孕婦肥胖和子代ADHD之間的相關性可能來自無法測量的家族性混雜因素[25]。近期一項研究證實了上述推斷，孕婦妊娠前BMI和子代ADHD之間的關系可能更應歸因于家族或母親的混雜因素，而不是BMI的直接作用[26]。

2.4 焦慮和抑郁 研究發現，妊娠前肥胖可將子代罹患悲傷和恐懼情緒的風險增加2倍[27]。另一項研究也證實，孕婦妊娠前BMI與罹患退縮、抑郁情緒的風險增高有關[28]。目前孕婦肥胖與子代焦慮、抑郁的關系尚未得到充分研究，由于焦慮與抑郁通常在青春期后才能診斷，要明確二者之間是否直接相關，需要排除多種混雜因素。動物模型可能更容易評估孕婦肥胖對子代焦慮和抑郁行為的直接影響。

2.5 精神分裂癥 美國和芬蘭的兩項出生隊列研究發現，肥胖孕婦的成年子代患精神分裂癥的風險增加2～3倍；在美國的隊列研究中，矯正孕婦年齡等混雜因素后，這種關聯依然顯著；而在芬蘭的隊列研究中，矯正孕婦年齡、社會經濟地位和子代性別等因素后，這種關聯不再顯著[29-30]。日本的一項病例對照研究發現，孕早期孕婦BMI每增加1 kg/m2，子代患精神分裂癥的風險增加24%，而孕晚期孕婦BMI每增加1 kg/m2，子代患精神分裂癥的風險增加19%[31]。然而，相關研究并不支持上述結果[32]。孕婦肥胖和子代精神分裂癥之間的關系仍需要進一步研究。

2.6 進食障礙和食物成癮 兒童和青少年可能發生進食障礙，包括厭食癥和貪食癥。進食障礙遠較過去所知的狀況嚴重，并且女性發生率高于男性（女性發生率為10%～15%，男性發生率為3%～4%）[33]。孕婦肥胖可能增加子代進食障礙的風險，早孕期孕婦BMI每增加 1 kg/m2，其子代患進食障礙（厭食癥、貪食癥和暴食癥）的風險增加11%[33]。同時孕婦肥胖可能是子代食物成癮的危險因素，與正常BMI孕婦的嬰兒比較，肥胖孕婦的嬰兒攝入的總熱量更多，更愿意進食高碳水化合物食物[34]。一項觀察了孕婦在孕期飲食對子代食物選擇傾向的影響研究結果顯示，孕期過量攝入甜食，其1歲子代更容易食用過量甜食[35]。

以上關于孕婦超重和肥胖對子代神經、精神發育存在不利影響的流行病學資料大多來自國外，我國缺乏全國范圍的相關研究，區域性的研究也較少。因此，我國亟待開展全國范圍的出生隊列研究，以獲取我國超重和肥胖孕婦的子代神經、精神發育異常的發病情況?，F有的流行病學調查不能排除所有混雜因素，難以證實孕婦超重和肥胖與子代神經、精神發育異常存在因果關系，有必要建立動物模型進一步評估孕婦超重和肥胖對子代神經、精神發育異常的影響。

3 孕婦超重和肥胖增加子代神經發育障礙及精神疾病可能的機制

3.1 氧化應激和炎癥誘導失調 肥胖女性體內游離脂肪酸增多，脂肪酸可以通過胎盤增強氧化應激和炎性反應，進而對子代的認知功能產生負面影響[36]。也可能通過上調與氧化應激反應相關的基因表達影響子代神經、精神的發育[37]。孕婦BMI可直接影響母體促炎細胞因子水平和促炎性反應胎盤途徑的激活[38]，進而通過胎盤及宮內炎癥影響子代神經系統發育[39]。

3.2 大腦發育過程中胰島素、葡萄糖和瘦素信號失調 胰島素和胰島素受體在大腦皮質、海馬中廣泛分布，對胰島素敏感的葡萄糖載體存在于以上區域，增強胰島素信號，并且增加腦內葡萄糖的利用，調節學習和記憶[40]。孕婦肥胖產生的過剩營養物質和代謝性激素（如葡萄糖和瘦素），可以通過胎盤屏障，使胎兒長期暴露于過剩的營養物質及高代謝激素中[41]，從而使胎兒胰腺代償性過度分泌胰島素[42]，長期的高胰島素血癥會破壞血-腦脊液屏障的功能，影響胰島素的活性，進而影響學習和認知功能[43]。在大鼠實驗模型中發現，受母鼠高脂飲食的宮內環境影響，青少年期的子鼠胰島素受體表達水平和葡萄糖遞質1的海馬基因表達水平降低，其成年后胰島素受體表達水平持續下降[44]。母體高胰島素血癥與子代ASD和神經發育延遲的高風險有關[45]。瘦素抵抗和高瘦素血癥在肥胖孕婦發生率較高，瘦素信號通過調節突觸的可塑性和神經遞質受體的轉運在海馬依賴性學習過程中起重要作用[45]。此外，瘦素是關鍵的神經營養因子，瘦素信號異常與胎兒神經干細胞分化和生長減少有關[46]。因此，在胎兒神經系統發育的關鍵時期，瘦素信號異常是導致肥胖孕婦胎兒神經發育異常的潛在機制。

3.3 多巴胺、5-羥色胺信號失調及反饋環路受損5-羥色胺不僅參與人類情感調控，而且在胎兒腦神經發育中也起著重要作用，影響其神經元的遷移，并在其皮質神經發生和突觸發生中起著重要作用[45，47]。孕婦高脂飲食抑制子代5-羥色胺合成，導致子代相關神經行為缺陷，包括ADHD和焦慮樣行為[36，41]。對嚙齒類動物進行實驗研究發現，高水平的促炎細胞因子可降低5-羥色胺能軸突密度，并降低與行為調節相關的胚胎神經元存活率[48]。人類5-羥色胺合成減少與ADHD、ASD、焦慮和抑郁的發病率增加有關[36，41]。孕婦超重和肥胖亦會影響子代發育中的多巴胺能系統，該系統對飲食調節、成癮行為以及神經反饋環路獎賞等功能有影響[44]。對于高脂飲食的孕期大鼠，其子代中腦邊緣多巴胺能信號受損，可能與食物獎賞反應受損有關[49]。

3.4 腦源性神經營養因子介導的突觸可塑性受損腦源性神經營養因子是神經營養蛋白家族的一員，可促進神經元存活。其是突觸傳遞、可塑性、生長和修復的關鍵調節因子[50]。對嚙齒類動物的多項研究表明，超重和肥胖及高脂飲食可能導致大腦皮質和海馬區腦源性神經營養因子表達減少[44]，進而使海馬腦源性神經營養因子的生成受損，影響幼年和成年子女的空間學習，導致記憶缺陷[51]。因此，孕婦超重和肥胖可通過改變腦源性神經營養因子介導的突觸可塑性損害子代學習和記憶[44]?？刂茻崃縖51]和增加運動[5]可以上調腦源性神經營養因子，緩解高脂飲食對突觸可塑性和認知功能的損傷[51]。

4 超重和肥胖孕婦的孕期體質量管理建議

與孕婦肥胖相關的神經系統和精神發育異常難以進行產前診斷，甚至在學齡前或青春期前作出診斷也困難重重，因此避免超重和肥胖婦女在孕期體質量過度增長格外重要。2009年，美國醫學研究院根據育齡婦女肥胖發生率增加的情況修訂了孕期體質量管理指南，建議根據BMI進行孕期體質量分級管理。肥胖婦女體成分中脂肪組織含量高，孕期體質量的增長主要滿足其必需的水和蛋白質積累。另外肥胖婦女在妊娠期體質量增加不足也會產生負面影響，包括增加小于胎齡兒、低體質量兒和低脂肪量兒的出生風險等。因此，在控制超重和肥胖孕婦孕期體質量增長時，還應避免體質量增加不足和體質量下降[52]。多種治療措施可以保障孕期體質量合理增長，改善孕期母體超重和肥胖對子代神經系統的影響，包括調整孕期母體飲食結構和生活方式、二甲雙胍治療、抗氧化劑治療和補充多不飽和脂肪酸。

4.1 調整飲食結構和生活方式 調整飲食結構和生活方式是控制體質量增長的主要措施。英國國家衛生醫療質量標準署和美國婦產科醫師學會建議，孕婦保持健康飲食，并且每天至少進行半小時中等強度的體育活動。健康飲食指每日所需能量＜30%來自脂肪，優先選擇不飽和脂肪而非飽和脂肪；每日水果和蔬菜攝入量至少為400 g，每日膳食纖維的攝取量至少為25 g，并適當補充微量元素。讓超重和肥胖婦女了解相應的妊娠風險，分析患者肥胖的原因以及相關的背景[53]，提供健康飲食及健康生活方式的相關知識，增加患者對治療的依從性，才可能保證健康生活和飲食方式的建立。孕期健康生活研究發現，孕期和產后接受飲食及體力活動的咨詢有利于孕婦改善孕期體力活動，體力活動的強度與孕期增重呈負相關[54]。動物試驗數據證實孕期鍛煉可改善青春期及成年子代的認知能力、海馬細胞的存活率和突觸的可塑性[5-6]。

飲食結構的改變也可改善妊娠結局。動物實驗證實，妊娠前及哺乳期由高脂飲食改為低脂飲食可降低子代肥胖率、循環中的瘦素水平和焦慮的發生率[55]。在哺乳期，同樣的飲食結構改變使其子代神經炎性反應減少，社會行為缺陷得到改善[56]。然而，近期相關的兩項隨機對照試驗中并未獲得相似結果[57-58]。在這兩項研究中，飲食結構及生活方式的干預始于妊娠中晚期，但在妊娠早期已經發生了與肥胖相關的孕期生理改變，因此，應將干預時機提前至妊娠早期，甚至妊娠前。

4.2 二甲雙胍 動物實驗發現二甲雙胍可減少胎鼠和胎盤的炎性反應，但此實驗對子代神經炎性反應和神經行為的結局未做特異評價[59]。英國多中心隨機對照試驗近期結果發現，肥胖孕婦服用二甲雙胍對胎兒體質量無影響，該實驗仍在進行中，對孕婦及胎兒遠期結局的影響仍有待觀察[60]。迄今，尚缺乏足夠證據證實二甲雙胍可以改善肥胖及超重孕婦的妊娠結局，二甲雙胍是否能用于控制肥胖及超重孕婦的體質量，需要進一步評價[61]。

4.3 抗氧化劑治療和補充多不飽和脂肪酸 抗氧化劑治療和補充多不飽和脂肪酸也可能成為孕期超重和肥胖的候選治療措施。動物實驗已經證實抗氧化劑對肥胖和高脂飲食者的神經系統具有保護作用，可減少氧化應激和神經炎性反應標志物，并可改善認知能力[62-63]。動物實驗和人體試驗均發現多不飽和脂肪酸ω-3可以減少母體和胎盤的炎性反應，進而保護子代神經系統[64]。

5 超重和肥胖育齡女性的社區保健管理建議

社區婦幼保健工作是保障孕產婦健康的重要環節。社區醫生可以針對孕婦或備孕婦女在轄區內開展肥胖及超重篩查；進行孕期營養知識宣教、使育齡女性認識到保持正常體質量對孕婦及子代健康的重要性；給予超重和肥胖孕婦及備孕婦女相關指導，進而配合產科醫生進行良好的孕期保健。

5.1 篩查 根據文獻報道，在妊娠前將體質量控制在正常范圍，或孕早期控制體質量過度增長，可以改善超重和肥胖婦女的胎兒預后。因此，在育齡婦女進行備孕咨詢或領取孕期母嬰保健手冊時，社區醫生應計算其BMI，篩查出超重和肥胖婦女。

5.2 營養知識宣教 社區醫生可以利用社區醫院服務基層的優勢，針對篩查出的超重和肥胖女性，在轄區內開展孕期營養知識講座，普及超重和肥胖對孕婦及胎兒的潛在危害，使其認識到保持正常體質量及孕期體質量增長在正常范圍的重要性。

5.3 營養和運動指導 有條件的社區醫院可開設營養門診，為超重和肥胖育齡女性提供健康飲食和健康生活方式咨詢，根據咨詢者的理想體質量、工作性質和生活習慣等因素計算每日所需熱量，并督促其嚴格執行。建議少量多餐、定時定量進餐，合理安排每餐熱量。三餐熱量分配分別占總熱量的10%～15%、30%、30%，每次加餐熱量占5%～10%。將每日熱量合理分配到3次正餐和2～3次加餐中，并按照碳水化合物（50%～60%）、脂類（25%～30%）和蛋白質（15%～20%）的比例進行食物搭配，飲食既要滿足營養需要，又無饑餓感和酮癥發生。

大肌肉群的運動可增強胰島素敏感性、改善血糖和血脂水平，進而達到控制體質量的目的。社區醫生可根據超重和肥胖孕婦的身體狀況，選擇適合孕期的運動。孕婦可在孕期進行中等強度的有氧運動如步行、游泳、瑜伽等。但需要強調的是，如孕婦既往無運動習慣，步行應該是較為安全的運動方式。此外，讓孕婦知曉運動強度的判斷標準、控制運動量、避免意創傷害十分必要。中等運動強度是指任何會造成稍有出汗，或是適度增加呼吸或心率的運動；簡單計算為快走的運動量（4～6 km/h）；孕期運動強度達到最大心率的60%～70%（最大心率=220-年齡）。

5.4 體質量監測 體質量監測可自我進行，也可由醫生監督。自我體質量監測是孕婦自行準備校準的體質量計，每周測量一次排空膀胱后的空腹體質量，并如實記錄。一旦發現體質量超過正常增長范圍，應該尋求原因。由于早、中孕期的產檢間隔時間較長，依靠產科醫生進行體質量管理是遠遠不足的，社區醫生可以發揮社區醫院的優勢對超重和肥胖女性進行管理。利用婦幼信息網絡平臺，為超重和肥胖孕婦建立電子信息檔案，對其孕期飲食結構、生活方式以及體質量變化進行跟蹤隨訪，及時掌握孕婦的體質量變化及健康狀況，一旦發現孕婦體質量超過正常范圍，即督促孕婦到營養門診進行營養指導，從而讓孕婦積極配合產科保健，改善不良的宮內環境，改善胎兒結局，并預防成年后的慢性疾病。

綜上所述，超重和肥胖孕婦的不健康宮內環境增加了子代神經、精神發育異常的風險，其機制尚仍需進一步研究。通過孕期體質量的合理管理可能改善母體超重和肥胖對子代神經、精神發育的不良影響。利用社區保健系統，在孕前或孕早期啟動超重和肥胖孕婦的體質量管理，幫助其建立健康生活和飲食方式是管理超重和肥胖孕婦體質量的重要環節。

本文無利益沖突。