甲氧胺鹽酸鹽的合成

王利葉，徐燕紅，趙 強

(河南豫辰藥業股份有限公司，河南 許昌 461000)

甲氧胺鹽酸鹽別名鹽酸甲氧胺、甲基羥胺鹽酸鹽和O-甲基鹽酸羥胺，是一種白色結晶性粉末，在水和極性有機溶劑中溶解度較大，但在甲苯、乙醚等非極性溶劑中不溶，甲氧胺鹽酸鹽溶解后所得溶液呈酸性。甲氧胺鹽酸鹽是一種重要的化工和藥物中間體，在農藥方面，它可用于殺菌劑苯氧菌酯的生產；在藥物合成中，它可用于生產頭孢地尼、頭孢呋辛等藥物，甲氧胺鹽酸鹽有著廣泛的應用前景[1]。甲基胺鹽酸鹽的合成，主要有三種方法：胲基磺化法、亞硝酸鈉法和肟法[3-6]。胲基磺化法產物的純度相對較高，但生產中用醇鈉和發煙硫酸作原材料，操作條件嚴格苛刻，腐蝕設備，有爆炸危險，且生產過程產生的廢酸較多，因此此法不宜采取。亞硝酸鈉法成本相對較低，但所用原料亞硝酸鈉的毒性大，反應劇烈且要控制反應在低溫條件下進行，三廢也較多，因此運用此法也不十分理想。而肟法的整個反應均在水相中進行，極大程度上降低了爆炸、靜電等危險，是一種比較經濟實用的方法。本文以鹽酸羥胺和丙酮為原料發生縮合反應生成丙酮肟，丙酮肟與甲基化試劑硫酸二甲酯發生甲基化反應得O-甲基丙酮肟，然后經過鹽酸酸化水解得到甲氧胺鹽酸鹽。此法原料易得、操作簡單、安全、污染小，是化工生產中合成甲氧胺鹽酸鹽比較經濟可行的一種方法。甲氧基胺鹽酸鹽的合成路線如下：

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

儀器：FTIR-650傅里葉變換紅外光譜儀，天津市港東科技發展股份有限公司；S212恒速攪拌器，無錫申科儀器有限公司；JE2001電子天平，上海浦春計量儀器有限公司；B260-1恒溫油浴鍋，上海賢德實驗儀器有限公司；SHZ-D(Ⅲ)循環水式真空泵，鞏義予華儀器有限責任公司；DZF-6021真空干燥箱，上海申賢恒溫設備廠；RD-3熔點測試儀，天津創興電子設備制造有限公司。試劑：碳酸鈉、氫氧化鈉、鹽酸羥胺、丙酮、硫酸二甲酯、鹽酸，均為分析純。

1.2 實驗步驟

1.2.1丙酮肟的合成

稱取2.7 g(0.025 mol)碳酸鈉和18.0 g(0.45 mol)氫氧化鈉于250 mL燒杯中，加入20.0 mL水攪拌使固體溶解，將溶解后的溶液轉移至恒壓滴液漏斗中。在裝有磁力攪拌、溫度計和回流冷凝管的250 mL四口瓶中，加入34.8 g(0.500 mol)鹽酸羥胺，50.0 g(0.86 mol)丙酮，20.0 mL水，在攪拌下將恒壓滴液漏斗中的溶液滴加至三口瓶中，緩慢滴加，約1 h滴加完畢。升溫至50 ℃，攪拌反應5 h，蒸出過量的丙酮。然后趁熱分液，上層液體經過冷卻固化后，得白色固體丙酮肟26.3 g，產率為71.82%。IR：3 357.46、3 203.18、2 921.63、1 675.84、1 627.00、1 496.49、1 427.07、1 378.85、1 365.35、1 068.37、946.88、819.60、800.31、613.25、480.19 cm-1。

1.2.2O-甲基丙酮肟的合成

向250 mL三口瓶中加入上步所得到的18.3 g(0.25 mol)丙酮肟，11.0 g(0.275 mol)氫氧化鈉，50.0 mL水，滴加32.8 g(0.26 mol)硫酸二甲酯，緩慢滴加，約2 h加完，在室溫下攪拌反應6 h，然后分液，上層黃色溶液用5% NaOH洗滌，得黃色O-甲基丙酮肟14.8 g，產率為67.9%。

1.2.3甲氧胺鹽酸鹽的合成

向250 mL三口瓶中加入上步制得的13.1 g(0.15 mol)O-甲基丙酮肟，30 g 濃鹽酸，升溫至65 ℃，蒸除水解產生的丙酮，用旋蒸儀蒸除水分后，真空干燥，得微黃色的結晶體6.5 g，產率51.9%，熔點154～155 ℃，IR：3 403.74、2 987.20、2 902.34、2 705.64、1 548.56、1 398.14、1 103.08、1 035.59、838.88、480.19 cm-1。

2 結果與討論

丙酮肟法以丙酮、鹽酸羥胺、硫酸二甲酯和鹽酸為原料合成甲氧胺鹽酸鹽的關鍵在于丙酮肟甲基化反應，其合成對整個合成工藝有較大影響，通過控制反應溫度<25 ℃，攪拌反應6 h，制備O-甲基丙酮肟。用硫酸二甲酯進行甲基化的過程中，由于硫酸二甲酯在水中易水解，隨著溫度的升高其水解速率加快，因此在反應過程中存在副反應，有部分硫酸二甲酯水解而未參與反應，導致產率降低。合成丙酮肟反應機理是羥胺作為親核試劑與丙酮先發生親核加成反應，所得加成物不穩定，容易脫水而生成丙酮肟。從反應結果看，是丙酮與羥胺反應失去一分子水的縮合反應。丙酮肟在稀酸或稀堿作用下，可水解為丙酮和羥胺，故反應時注意防止逆反應發生。

丙酮肟法最后一步O-甲基丙酮肟水解合成甲氧胺鹽酸鹽的產率為51.9 %，產率較低，且由此法制得的最終產物甲氧胺鹽酸鹽的熱穩定性差，長時間加熱甲氧胺鹽酸鹽會分解成氯化銨，因此產品質量難以保證。反應時需不斷地蒸出水解副產物丙酮才能使反應更大程度地向右進行，蒸除丙酮一般是在精餾塔中通過控制一定回流比不斷移去丙酮，一旦實驗裝置條件達不到要求，甲氧胺鹽酸鹽的合成就會比較困難，而且由于在高溫下長時間水解，且易引起生成的甲氧胺鹽酸鹽碳化變質，產率相對較低。由于甲氧胺沸點在50 ℃左右，沸點較低較易揮發，因此為減少損失提高產率，在用濃鹽酸水解時必須控制好反應溫度。

3 結論

以丙酮和鹽酸羥胺為原料制備丙酮肟，用硫酸二甲酯對丙酮肟進行甲基化合成了O-甲基丙酮肟，在濃鹽酸條件下通過O-甲基丙酮肟水解反應來制備甲氧胺鹽酸鹽。該合成方法操作簡單，適合工業化生產。