先天性視網膜色素上皮肥大的研究現狀

尹小芳，葉祖科，羅書科，盧 彥

0引言

先天性視網膜色素上皮肥大(congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium,CHRPE)是一種臨床上較為少見的眼底病變。Reese等在1956年首先對這一病變進行了報道，并命名為“視網膜色素上皮良性黑瘤”，1975年，Buettner等根據其病理學特征更名為“先天性視網膜色素上皮肥大”。雖然國外有較多與CHRPE相關的文獻資料介紹，但國內只有為數不多的幾篇個案報道，許多臨床醫生對其認識不深，甚至可能完全不了解。這里結合國內外近年來的研究報道，對CHRPE的流行病學資料、臨床特點、影像學檢查及預后轉歸等方面作一詳細綜述。

1臨床特點

目前國內與國外對CHRPE的分類有所差異。國內張承芬教授[1]將其分為以下3種(圖1)。

1.1孤立型視網膜色素上皮肥大國外將這一類型統稱為典型的先天性視網膜色素上皮肥大，即CHRPE。幾乎100%發生于單眼，眼底表現為孤立的、平坦的類圓形病灶，邊界光滑或呈圓齒狀，病灶呈淺棕色、灰色或黑色[2]。病灶中?？梢姟扒幌丁?lacunae)，即窗樣缺損的色素萎縮灶。這些腔隙大小、形態及在病灶中所占的比例不一。病灶邊緣?？梢娨蝗γ撋丨h，使得病灶具有特征性的暈輪或雙重輪廓線，一般好發于顳上方及赤道部，罕見發生在黃斑區或視乳頭周圍[4-5]，患者通常無明顯癥狀，不影響視力，可表現為相應部位的視野缺損。本文將主要對這一類型色素上皮肥大進行綜述。

1.2群集型視網膜色素上皮肥大1868年Mauthner首先發現這一特殊類型色素上皮肥大，并由Hoeg在1911年首次命名為先天性群集性視網膜色素上皮色素沉著(congenital grouped pigmentation of the RPE，CGP-RPE)。CGP-RPE表現為小的、形態多樣的褐黑色區域[6]，有界限清楚的輪廓，常在視網膜的單個象限內聚集成簇，靠近周邊部的病灶范圍較大，越接近視盤則病灶范圍越小，外觀類似于動物的足跡，常被描述為“熊跡樣”外觀。與CHRPE類似，CGP-RPE患者通常也無視力癥狀，但電子顯微鏡研究顯示CGP-RPE在超微組織結構上與孤立型有所不同，即病灶區域RPE細胞中大的色素顆粒數量雖有增多，但大多數的色素顆粒仍然保持正常的橢圓形，RPE細胞的肥大或畸形生長并不明顯[7]。眼底熒光素鈉血管造影(FFA)表現為與色素斑塊大小、范圍一致的熒光遮蔽區，無熒光滲漏，其間可有窗樣透見熒光。

圖1先天性視網膜色素上皮肥大的分類A：孤立型；B：群集型(引自參考文獻[2])；C：不規則分布的色素斑塊(箭頭所示，合并FAP，引自參考文獻[3])。

表1 CHRPE，CGP-RPE及POFLs三者的特征

參數CHRPECGP-RPEPOFLs形態圓形、橢圓形或扇形圓形、橢圓形或扇形(?；旌洗嬖?常為豌豆狀位置常位于顳側中周部,病灶大小與其所在位置無關常呈扇形,無好發于某一象限,病灶大小呈離心性增大位于赤道處的較小,位于后極部的較大病灶數量單一簇狀密集,熊跡樣外觀數個單側/雙側單側單側常雙側腔隙常有無可能有組織學RPE細胞大小正?；蛟龃?.5^2倍[11],黑素顆粒呈球狀,約為正常大小的2倍,Bruch膜正常RPE細胞大小正常,黑素顆粒呈橢圓形,約為正常大小的1.6倍,Bruch膜正常RPE畸形生長,黑素顆粒呈球狀、增大,Bruch膜增厚病灶區RPE局部異常彌漫性異常彌漫性異常眼底熒光素血管造影病灶上覆蓋的視網膜血管可有熒光異常無相關的血管異常改變病灶上覆蓋的視網膜血管熒光異常,可有脂褐質熒光眼部相關病變罕見惡性腺瘤無鄰近部位色素過度沉著,Gardner綜合征發生眼眶骨瘤時可有眼球突出全身相關病變無無FAP、Gardner綜合征、Turcot綜合征遺傳性無偶呈顯性遺傳顯性遺傳,與結腸息肉的發展有關

1.3不規則分布的色素斑塊研究發現，這一類型色素上皮肥大與家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)有關[8-9]，也被稱為與家族性腺瘤性息肉病相關的色素性眼底病變(pigmented ocular fundus lesions of familial adenomatous polyposis，POFLs)，具有多樣性、雙側性，并具有遺傳性，表現為多個色素性斑塊，大小、形態不一，不規則分布。在組織學和FFA檢查的表現與典型的CHRPE有所不同。也有研究發現這些色素性病變與Gardner綜合征及Turcot綜合征有關[10]。表1詳細羅列和對比了CHRPE，CGP-RPE及POFLs三者各自的特征[3]。

2流行病學資料

目前CHRPE的病例報道，多是眼科醫生在對眼病患者進行檢查時意外發現的，因此有關正常人群中CHRPE的患病率等流行病學資料報道很少，驗光人群中，CHRPE的患病率約為1.20%，而其中近視人群似乎具有更高的發病率[3,11]。男女間CHRPE的發病率沒有明顯統計學差異。目前還沒有證據證明種族間CHRPE的患病率有差異。

3影像學檢查

3.1光學相干斷層掃描(OCT)檢查幾乎所有CHRPE患者病灶表面的視網膜變薄、光感受器丟失，神經上皮層厚度約為正常神經上皮層的68%[12]，視網膜層次變得紊亂。有色素的CHRPE，其RPE增厚(比鄰近正常區域的RPE平均厚52%[11])或呈不規則狀，對其下的脈絡膜成像具有明顯的遮蔽效應。對于這一類型，有研究發現異常肥大的RPE細胞不含脂褐質顆粒，無法吞噬、消化光感受器外節，從而導致光感受器逐漸退化、丟失，引起相應區域的視野缺損[13]。而CHRPE病灶內的無色素區域(即CHRPE中的腔隙)在OCT下顯示RPE層的缺失，其下脈絡膜成像具有明顯的透射效應[11,14]。增強深度成像OCT顯示，CHRPE病灶下脈絡膜厚度平均為126.4μm，與病灶邊緣50μm外區域的脈絡膜厚度相比無統計學差異[14]。

表2 CHRPE與其他眼底色素性病變的鑒別要點

疾病區別于CHRPE的特征脈絡膜黑色素瘤病灶凸起,邊緣不規則,可伴發視網膜脫離、繼發性青光眼,偶爾不含黑色素脈絡膜色素痣病灶有時凸起,邊緣不規則,表面可有玻璃膜疣,深褐色或灰色,偶爾不含黑色素視盤黑色素細胞瘤病灶邊緣呈羽毛狀,近視乳頭處由脈絡膜構成,侵蝕視盤盤沿先天性色素上皮錯構瘤病灶形狀不規則,FFA上其脫色素區域不呈高熒光視網膜及色素上皮聯合性錯構瘤病灶形狀、邊緣不規則,可能遮蔽視盤,血管迂曲呈螺旋狀,視網膜前膜獲得性RPE增生病灶形狀、邊緣不規則,有引起RPE增生的因素

3.2 FFA檢查CHRPE病灶在FFA檢查表現為全程遮蔽熒光，其中腔隙處為透見熒光，有時腔隙較大時可透見其下的脈絡膜血管。有的病灶外圍為一脫色素環，造影時可表現為環形透見熒光暈。病灶表面視網膜血管一般正常[15]，也可出現一些視網膜血管改變，包括毛細血管稀疏、毛細血管無灌注、毛細血管擴張滲漏及脈絡膜視網膜血管吻合等[16-17]。

3.3視野檢查CHRPE患者視野損害通常與病灶所在的眼底位置有關，表現為周邊視野的局部暗點、缺損。

4診斷與鑒別診斷

Shields等[4]對254例最終證實為CHRPE的病例的最初診斷進行分析，發現有48%未給出明確診斷，26%診斷為脈絡膜色素痣，15%診斷為脈絡膜黑色素瘤，1%診斷為脈絡膜轉移癌，1%診斷為視網膜色素上皮增生，只有9%正確診斷為CHRPE。CHRPE與其他眼底色素性病變的鑒別要點見表2[4]。

5預后與惡變

以前的觀點認為CHRPE病灶可多年維持不變，預后良好。然而目前研究表明，32%的病灶內腔隙可出現逐漸增大[4]，與腔隙擴大有關的因素主要包括病灶內腔隙的數量和腔隙的大小所占病灶的比例，即腔隙數量越多、所占比例越大，腔隙擴大的概率越大。同時，大部分患者(46.0%～82.8%)通過隨訪前后的照片對比，發現病灶緩慢、平坦擴大[4,18]，平均的擴大速率為每月10μm。與病灶擴大最有關的因素是病灶內腔隙的所占比例大小。CHRPE擴大的可能機制是，病灶內RPE隨時間逐漸減少、緩慢消耗、細胞密度逐漸減小[13]，病灶內的萎縮部分進一步進展，從而向外推動病灶的色素沉著部分，使病灶緩慢擴大[4]。

絕大多數的CHRPE病灶平坦，但是部分CHRPE病灶內可出現結節并逐漸長大。結節由特定的視網膜血管供應血液，在結節周圍的視網膜內可出現黃色硬性滲出，甚至引起周圍視網膜滲出性脫離[19]。這些結節被認為是一種獲得性腺瘤或視網膜色素上皮的反應性增殖。已有文獻對1例典型CHRPE病例中的逐漸增大的結節進行組織學檢查，證實是一種RPE的低分化腺瘤[20]。因此，CHRPE是一種良性、緩慢進展性的病損，但也可發生惡變。在臨床工作中，應定期隨訪CHRPE病灶大小變化，尤其注意病灶內是否出現贅生物的生長。

6治療

一般認為CHRPE是一種良性疾病，不進展或進展極為緩慢，無需特殊治療。對平坦、無結節的病灶，應定期對患者進行隨訪，重點觀察有無新的結節出現。對于已經有結節出現的患者，則應該更密切地進行隨訪，一旦結節腫物周圍出現明顯的硬性滲出或視網膜脫離，應給予相應的治療措施，甚至病變嚴重時需行眼球摘除術、明確腫物性質。

7總結

CHRPE是一種臨床較為少見的疾病，由于它一般不引起嚴重的臨床癥狀，眼科醫生對它的認識較少，很少遇見，可能眼底病醫生偶爾才會碰到這樣的患者，認識不足可能容易導致錯誤的診斷和治療，而文獻報道的對CHRPE的正確診斷率也只有9%左右[4]，準確和謹慎的鑒別診斷十分重要。CHRPE具有典型的臨床表現及影像學特征，結合患者癥狀體征、眼底照相、病灶OCT或FFA檢查，一般可以明確診斷，并根據病灶特點，給予合理合適的指導和建議。在以后的臨床工作和學習中，我們也應對CHRPE給予更多的關注和重視。