炎癥相關因子對腦卒中相關性肺炎的預測價值

鄭佳欣，談躍

(昆明醫科大學第二附屬醫院腦血管病科，昆明 650101)

腦卒中相關性肺炎(stroke-associated pneumonia，SAP)是指原無肺部感染的腦卒中患者在腦卒中后極易罹患的感染性肺實質(含肺泡壁及廣義上的肺間質)炎癥[1]。2015年，Smith等[2]將SAP定義為腦卒中后1周內非機械通氣患者合并的肺炎。SAP的發病率為5%～26%，是腦卒中嚴重的并發癥之一[3]。SAP不僅會增加腦卒中患者的病死率、延長住院時間、導致不良預后(包括敗血癥、呼吸衰竭、抽搐等)，還增加了80%的急性護理成本、影響神經功能恢復，因此SAP在臨床上逐漸得到重視[4-6]。

目前，有學者認為SAP的發病機制可能與腦卒中誘導的免疫抑制綜合征(stroke-induced immunodepression syndrome,SIDS)、吞咽困難和誤吸有關[2]。腦卒中會擾亂神經系統和免疫系統之間的相互作用，從而誘導自主神經系統介導SIDS。SIDS的特點是系統性細胞免疫反應下調，即外周血淋巴細胞亞群數量迅速減少，淋巴細胞亞群以及單核細胞、肺巨噬細胞和上皮細胞的功能轉移或失活，從而使患者對SAP的易感性增加[7]。研究顯示，大部分腦卒中患者常伴有吞咽功能受損，使食物在口腔運輸時咀嚼和吞咽的隨意運動中斷，導致吞咽困難[8]。正常人由于喉部保護性反射和吞咽的協同作用，食物和異物一般不易進入下呼吸道。腦卒中后吞咽困難的顯著特征為吞咽時動作遲緩，而不是舌咽運動的減少，這無疑增加了誤吸的風險，極易導致吸入性肺炎的發生[9]。

腦卒中后患者血液中炎癥相關因子發生了明顯變化，通過不同時段檢測各項生物標志物的動態變化對SAP的發生發展可能有很好的預測作用，對SAP的診治有臨床指導意義?，F就SAP患者常出現的一些炎癥相關因子變化及其對SAP的預測價值予以綜述。

1 單核細胞

單核細胞作為體積最大的白細胞，在免疫反應中發揮重要作用。當機體受到致病因子刺激時，單核細胞能夠吞噬抗原并將攜帶的抗原決定簇轉移到淋巴細胞，誘導淋巴細胞發生免疫應答。機體發生炎癥反應時，單核細胞的數量也會發生相應變化。研究發現，腦卒中發生后，外周血內的單核細胞計數有一定的變化規律：在早期迅速升高，隨后逐漸下降，這說明單核細胞在腦卒中后相對活躍，其動態變化可能與腦卒中患者的不良預后有潛在關聯[10]。沈駿等[11]發現，急性重癥腦卒中患者發病后單核細胞計數升高、易感性增加，說明單核細胞計數≥0．46×109/L對腦卒中相關性感染的發生有一定的預測價值。然而，單核細胞計數與SAP相關性的研究較少，對SAP的預測價值還存在爭議。相比之下，單核細胞人類白細胞DR抗原(human leukocyte antigen DR,HLA-DR)的表達率則可以很好地預測SAP的發生[12]。

單核細胞表面的HLA-DR分子是一種與外來抗原加工、呈遞有關的重要分子，淋巴細胞通常只識別抗原誘導肽的主要組織相容性復合體，病原微生物入侵機體時可引起機體產生先天性免疫反應，在HLA-DR的幫助下，單核細胞和其他抗原呈遞細胞將抗原有效成分轉移給特異性淋巴細胞。單核細胞表面HLA-DR可以很好地反映機體的免疫功能狀態，研究證實，危重患者中單核細胞HLA-DR的低表達與細菌感染、膿毒血癥密切相關[13-14]。研究發現，急性重癥腦卒中患者發病后，單核細胞HLA-DR的表達水平迅速下降，且長時間維持在一個較低水平，這種現象在感染患者中尤為明顯，說明單核細胞HLA-DR的表達在預測腦卒中后感染相關并發癥上存在一定的價值[15]。Hoffmann等[12]在一項預測SAP的前瞻性研究中，對486例急性缺血性腦卒中患者進行了吞咽功能評定并收集相關生物標志物，結果表明吞咽困難和單核細胞HLA-DR的表達水平降低是SAP的獨立危險因素。單核細胞HLA-DR表達的最高四分位數(≥21 876 mAb/cell)與最低四分位數(≤12 369 mAb/cell)的患者肺炎發生率為0.9%～8.5%，在吞咽困難的患者中，肺炎發生的比例分別增加了5.9%和18.8%，無吞咽困難和單核細胞HLA-DR表達正常的患者無SAP的發生風險，提示監測單核細胞HLA-DR表達和進行吞咽困難的篩查可能有助于鑒別SAP的高?；颊遊12]。有研究表明，以HLA-DR表達率<78.65%為截斷點可以很好地預測SAP(靈敏度80.0%，特異度85%)，預測早發型SAP的靈敏度最高，達90.5%，而晚發型SAP的靈敏度相對較低，為66.7%[16]。

2 T淋巴細胞亞群

缺血性腦卒中發生時，免疫細胞的構成會在大腦和周圍迅速改變。研究證明，腦卒中后14 d缺血部位CD4+和CD8+T淋巴細胞頻率也顯著增加[17]。T淋巴細胞是缺血性腦卒中后炎癥增強的關鍵因素，而B淋巴細胞的作用相對較小[18]。缺血性腦卒中后主要浸潤的T淋巴細胞為CD4+T細胞，而CD8+T細胞主要參與中樞神經系統病毒感染[18]。其他免疫細胞，如中性粒細胞和巨噬細胞在缺血性腦卒中后2～3 d達到峰值，并在腦卒中后14 d逐漸消失，而淋巴細胞(包括CD4+T、CD8+T、B細胞和自然殺傷細胞)浸潤在腦卒中后14 d仍存在[19]。Vogelgesang等[20]發現，腦卒中合并感染的患者外周血T淋巴細胞計數下降，尤其以CD4+和CD8+T淋巴細胞下降最為明顯，雖然在腦卒中后1周、2周時CD4+和CD8+T淋巴細胞均有上升趨勢，但合并感染的患者相對于非感染患者上升明顯緩慢。T淋巴細胞亞群減少，使淋巴細胞免疫功能受損、抗炎因子分泌減少、機體對外界的抵抗力下降，腦卒中所致的免疫抑制得以實現。張淑霞等[21]研究發現，腦卒中發病24 h內，CD4+T淋巴細胞計數降低越明顯出現SAP的可能性越大，且CD4+T淋巴細胞<1 077 cell/uL可以預測SAP，受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC曲線)下面積為0.631，靈敏度為68.0%，特異度為59.4%。Feng等[22]通過檢測T淋巴細胞亞群的變化并結合其他因素預測SAP的發生，結果發現通過CD4+與CD8+T淋巴細胞比值來預測SAP時ROC曲線下面積為0.631，而聯合美國國立衛生研究院腦卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分和吞咽功能預測SAP時ROC曲線下面積為0.867。上述研究均表明，單純使用T淋巴細胞亞群并不能很好地預測SAP，臨床上還需要聯合其他指標來提高預測準確性。

3 中性粒細胞與淋巴細胞比值

近年來，有關中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)與SAP相關性的研究越來越多。中性粒細胞是腦卒中后早期反應的主要白細胞亞型，表現為積極的炎癥反應[23]。急性缺血性腦卒中發生后，中性粒細胞數小時內在腦血管中迅速募集[21]。淋巴細胞亞群、特異性T細胞淋巴細胞可能在炎癥誘導神經保護中具有調節作用。通常情況下，腦卒中引起的全身免疫抑制，如淋巴細胞減少可增加感染(包括肺炎和尿路感染)的易感性，導致預后不良[24]。因此，NLR可以反映腦卒中后的炎癥水平。腦卒中后免疫系統的變化提示NLR升高與SAP之間聯系緊密。缺血性腦卒中是一種局部血管阻塞事件，可導致缺氧和營養素缺乏，引發局部炎癥免疫反應，之后全身炎癥反應通過交感神經通路和下丘腦-垂體-腎上腺軸發生改變(也稱為腦卒中后免疫抑制)[25]。腦卒中后中性粒細胞被生長因子抑制和刺激[25]；然而，淋巴細胞發生凋亡，從促炎性Th1型反應轉變為抗炎性Th2型反應，增加了腦卒中患者對SAP等的易感性[26]。其次，NLR與腦卒中嚴重程度密切相關，朱峰和季燕[27]研究發現，NLR低組入院時NIHSS評分及出院時改良Rankin評分均小于NLR高組，提示NLR可能是嚴重腦卒中患者易患SAP的標志，高NLR可能是SAP發生的更高風險因素的替代標志。封萍等[28]將118例腦卒中患者分為SAP組和非SAP組，記錄其入院后第1、3、5天的NLR。結果表明，入院后第3和第5 天的NLR能很好地預測SAP，且曲線下面積第3天為0.943(靈敏度94%，特異度96.1%)，第5天為0.924(靈敏度88.1%，特異度92.2%)，這表明NLR與SAP有較好的相關性，尤其對SAP有很好的預測價值。Nam等[26]分析了1 317例腦卒中患者后發現，NLR可以有效預測SAP的發生，且為了評估肺炎嚴重程度與NLR之間的關系，他們再次對112例SAP患者進行了肺炎嚴重程度評分和快速序貫器官衰竭評分分析，結果發現，高肺炎嚴重程度評分組和高快速序貫器官衰竭評分組的NLR明顯高于低評分組，這表明NLR與肺炎嚴重程度相關。

4 白細胞介素

白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)是一種促炎細胞因子，腦損傷后由包括小膠質細胞、星形膠質細胞、白細胞和內皮細胞在內的不同細胞分泌，刺激參與免疫反應的細胞增殖、分化并提高其功能。缺血性腦梗死早期，腦卒中患者的IL-6循環水平升高[29]。此外，腦梗死后24 h內血液中高IL-6水平與不良結局有關，IL-6水平可能是預測腦卒中預后的良好生物標志物[30]。當IL-6≤2.23 pg/mL時，患者沒有發生SAP的風險；而當IL-6>8.68 pg/mL時，患者發生SAP的概率大大增加[12]。研究發現，IL-6水平在腦卒中后2 h達到高峰，24 h、48 h內不斷降低，且腦卒中后2 h，IL-6水平診斷SAP的效能最高，曲線下面積可達0.93[31]。

5 C反應蛋白

C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種常見的炎癥生物標志物，與缺血性腦卒中的各個階段有關。CRP是一種急性期反應物，是先天免疫反應的一部分，主要在IL-6的刺激下于肝臟中產生[32]。CRP可與正在死亡或已死亡的細胞、一些細菌表面表達的磷酸膽堿結合，激活補體并促進巨噬細胞的吞噬作用[33]。一項對7項研究中699例患者的薈萃分析顯示，24 h內較高的CRP水平與腦卒中后感染獨立相關，且腦卒中后CRP水平的迅速升高與不良的功能預后和病死率以及腦卒中后感染的發生密切相關[34]。Warusevitane等[35]研究發現，使用CRP>25.60 mg/L來預測SAP的發生時，其靈敏度為84.8%，特異度為66.7%，而在使用64.65 mg/L為臨界值來判定SAP時，特異度較高(92.6%)，但靈敏度相對較低(63.6%)。此外，CRP每增加10 mg/L，肺炎的可能性(概率)增加30%。雖然篩選的最佳臨界值為25.60 mg/L，但該研究結果表明，64.6 mg/L或更高水平的CRP在預測SAP時特異度更高，甚至可用于確診SAP。Kalra等[36]提出了一項新的算法，將CRP≥30 mg/L或發熱與白細胞增多或有胸部浸潤的胸部體征結合起來判定SAP，最終判定SAP的靈敏度為94%，特異度為96%，κ值為0.88，該算法具有較高的靈敏度和特異度，可在日常實踐中應用于對懷疑SAP的腦卒中患者(即使在沒有發熱的情況下)進行早期臨床決策。

6 降鈣素原

降鈣素原(procalcitonin，PCT)是無激素活性的降鈣素前肽物質，在健康人體內含量極少，血液中幾乎不能被檢測到，但發生嚴重細菌感染和膿毒癥時，PCT在血漿中的水平迅速升高，且在體內穩定性好能夠長時間維持高水平，是靈敏度較高的炎癥指標[37]。研究表明，PCT水平與急性腦卒中患者肺炎和膿毒癥顯著相關，且相較CRP、白細胞等，PCT的特異度和靈敏度更高，可以更好地預測SAP的發生[38]。研究發現，SAP患者PCT水平在入院后逐漸升高，在24 h達最高水平，并在48 h時開始下降，且入院24 h時PCT診斷SAP效能最好(曲線下面積達0.936)[31,39]。汪秀龍等[40]研究表明，以外周血PCT>3.5 μg/L作為預測SAP的臨界點，可以很好地預測SAP的發生(靈敏度94%，特異度90%)，并且隨著感染的加重，患者PCT水平進一步升高，這提示PCT在預測SAP感染的嚴重程度方面也有一定的臨床價值。

此外，還有一些炎癥相關因子，如IL-10、腫瘤壞死因子-α、可溶性髓細胞表達觸發受體-1等對SAP的發生也有一定的預測價值，但這些生物標志物預測SAP臨床上尚存在爭議[31,41-42]。目前，基質金屬蛋白酶-9和高遷移率族蛋白1已被證實與腦卒中后不良結局有關，但其對SAP的預測價值尚需進一步研究[43]。

7 小 結

CRP作為一種常見的炎癥因子，在SAP的預測上缺乏特異性，但高水平CRP結合胸部陽性體征或白細胞增多能大大增加對SAP判定的準確性，有一定的輔助診斷價值。IL-6和PCT在腦卒中早期(入院2 h、入院24 h)對SAP的發生有很好的預測價值，而隨著住院時間的推移，其預測SAP的能力逐漸下降，提示住院當天檢測其意義較大。單純使用T淋巴細胞亞群在預測SAP上準確度中等，需要結合NIHSS評分、吞咽功能評定等來提高預測準確性，而這些評分相對專業、繁瑣，故不推薦臨床推廣使用。雖然單核細胞HLA-DR表達率和NLR均能很好地預測SAP，但NLR的靈敏度和特異度更高，且測定成本較低。此外，高水平的NLR還與腦卒中后肺炎的嚴重程度密切相關，動態監測NLR水平對SAP的預測及預后意義重大，推薦臨床廣泛使用。