不穩定性冠心病病人血漿NT-proBNP水平與冠狀動脈病變嚴重程度的關系探討

陸 峰1，王連生，李春堅，張定國，楊志健，周 蕾

大量的臨床研究結果顯示，心力衰竭和急性冠脈綜合征病人血漿腦鈉肽(BNP)/N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平較正常人顯著上升[1-4]。對不穩定性冠心病病人的研究發現，血漿BNP/NT-proBNP可以非常靈敏地揭示心肌缺血的嚴重程度，高BNP/NT-proBNP水平提示心臟功能惡化狀態并預示不良預后[4-6]。國外前瞻性臨床研究發現，對于急性冠脈綜合征病人，血漿NT-proBNP較肌鈣蛋白和超敏C反應蛋白(hs-CRP)能更好地預測包括急性心肌梗死和心源性死亡等的主要不良心臟事件(MACE)，是近期和遠期預后較好的預測指標[7-10]。研究發現血漿BNP/NT-proBNP水平能準確反映嚴重冠狀動脈病變病人的心功能狀態[11]。BNP水平不僅可反映嚴重冠心病病人冠狀動脈搭橋術前、術后的心功能，而且能夠預測術后遠期不良心臟事件[12-13]。本研究回顧分析1 293例既往入院行冠狀動脈造影(CAG)的不穩定性冠心病病人的臨床資料，探討包括冠狀動脈病變嚴重程度(SCAD)和急性冠狀動脈事件(acute coronary event，ACE)的冠狀動脈病變(coronary lesion)和血漿BNP水平的關系，探討血漿NT-proBNP對冠狀動脈病變程度和臨床預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年1月—2016年6月江蘇省人民醫院住院行冠狀動脈造影的包括不穩定型心絞痛(UA)和發生ACE的急性冠脈綜合征病人共1 293例。UA和急性冠脈綜合征診斷根據最新的指南，參照冠狀動脈造影結果并結合病人臨床癥狀、常規心電圖、心臟超聲、NT-proBNP和肌鈣蛋白等檢查確定。排除標準：嚴重的原發性或繼發性心臟??；嚴重肝、腎、肺等臟器疾病，嚴重營養不良、血液系統疾病和惡性腫瘤；感染性疾病、不明原因發熱，使用藥物未控制的風濕性疾病和甲狀腺功能異常等。

1.2 方法 采用電化學發光免疫法用COBASe601全自動分析儀在冠狀動脈造影術前完成入選病人血漿NT-proBNP的檢測，對于因不良事件發生而多次檢測者取最高的血漿NT-proBNP檢測值。根據冠狀動脈造影結果和SYNTAX評分原則，綜合冠狀動脈病變具體位置和狹窄嚴重程度進行SCAD分層。SCAD(0)：輕度病變包含單支病變和較輕雙支病變。SCAD(1)：嚴重冠狀動脈病變包含嚴重的雙支病變(包括左主干或者前降支近段)和三支病變。一般冠狀動脈近段至中遠段血管直徑狹窄>70%(直徑大于2.5 mm以上)計可以確認為病變血管，左主干病變狹窄>50%為輕度雙支病變，狹窄>70%為重度雙支病變。根據美國超聲心動圖學會推薦標準對靜息狀態下的室壁運動障礙(VWD)進行分層。VWD(0)為無節段性室壁運動障礙和局限于單個輕度節段的室壁運動障礙，VWD(1)為兩個或者兩個以上節段的室壁運動障礙或者彌漫性的室壁運動障礙。

2 結 果

血漿NT-proBNP的界值參照四分位數和八分位數。1 293例包含不穩定型心絞痛和急性心肌梗死的不穩定性冠心病病人的NT-proBNP界值確定為1 022 pg/mL；亞組分析中UA組NT-proBNP界值確定為726 pg/mL；ACE組NT-proBNP界值確定為1 200 pg/mL。NT-proBNP界值的確定參考了相關前瞻性臨床研究[1-4]。

2.1 1 293例不穩定性冠心病病人NT-proBNP 1 022 pg/mL界值水平臨床資料統計結果(見表1、表2)

表1 1 293例不穩定性冠心病病人NT-proBNP 1 022 pg/mL界值水平計量資料統計分析

注：WBC為白細胞計數；HbA1c為糖化血紅蛋白；Glu為血糖；TG為三酰甘油；HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；ALT為丙氨酸氨基轉移酶；Cr為血肌酐；FIB 為纖維蛋白原；D-D為D-二聚體。

表2 1 293例不穩定性冠心病病人NT-proBNP 1 022 pg/mL界值水平計數資料統計分析 單位：例

2.2 NT-proBNP 1 022 pg/mL界值水平對1 293例病人的回歸分析(見表3) 在1 022 pg/mL NT-proBNP界值水平對所有入選的不穩定性冠心病病例進行了Logistic回歸分析，結果不穩定性冠心病病人參照SYNTAX評分的SCAD和ACE都獨立于其他危險因素與NT-proBNP水平呈明顯正相關(ORSCAD=2.294，P=0.008；ORACE=3.122，P=0.001)。

表3 NT-proBNP 1 022 pg/mL界值水平對1 293例病人的回歸分析結果

2.3 血漿NT-proBNP不同界值水平的回歸分析和亞組分析 對SCAD和ACE因素在不同的NT-proBNP水平界值做了分層分析(見表4)，結果和1 022 pg/mL界值水平的分析結果是一致的。為了排除ACE發生對SCAD研究因素的干擾做了亞組分析(見表5)。對非ACE病例SCAD因素的亞組分析顯示，在NT-proBNP界值726 pg/mL時ORSCAD=2.550，P=0.014；在NT-proBNP界值1 534 pg/mL時ORSCAD=1.880，P=0.114；亞組分析中對ACE組病例SCAD因素的分析結果顯示，在NT-proBNP界值1 200 pg/mL時ORSCAD=2.317，P=0.019。過高的NT-proBNP界值(2 178 pg/mL)已經導致了統計效能的降低。亞組分析結果和1 022 pg/mL的NT-proBNP界值水平的分析也是一致的。

表4 1 293例病人SCAD和ACE因素不同NT-proBNP界值水平的回歸分析

表5 SCAD因素的亞組分析

3 討 論

大量的前瞻性多中心隨機對照臨床研究發現急性心肌梗死和心力衰竭病人血漿NT-proBNP都異常升高[1-4]。持續性的高NT-proBNP水平反映了惡化的心臟功能狀態，NT-proBNP比肌鈣蛋白和hs-CRP能夠更好地預測住院急性冠脈綜合征病人主要不良心臟事件及預后[8-10]。多個大規模隨機臨床研究提示：急性冠脈綜合征病情越重，NT-proBNP水平會越高。不穩定性冠心病病人異常高NT-proBNP狀態真實地反映包括急性冠狀動脈事件和心力衰竭的不良心臟事件，本研究結果顯示不穩定性冠心病病人的VWD與NT-proBNP具有顯著相關性。

對所有入選不穩定性冠心病病例的研究分析結果顯示：參照SYNTAX評分原則確定的SCAD和ACE都是獨立于年齡、陳舊性心肌梗死、糖尿病、既往PCI史、VWD和hs-CRP等影響因素與血漿NT-proBNP呈顯著正相關，在NT-proBNP 1 022 pg/mL的界值水平時，ORSCAD=2.294，P=0.008，ORACE=3.122，P=0.001。對于冠狀動脈病變嚴重程度的影響因素做了進一步的亞組分析以排除ACE因素的影響，其結果也是一致的。

冠狀動脈病變越嚴重血漿NT-proBNP(BNP)水平就越升高。不穩定斑塊發生急性冠狀動脈事件會導致血漿BNP/NT-proBNP水平急劇升高，BNP/NT-proBNP在反映不穩定性冠心病病人因為急性冠狀動脈事件而發生的心肌缺血方面也非常靈敏可靠。除了急性冠狀動脈事件外，嚴重冠狀動脈病變導致的血流動力學不穩定、感染、呼吸衰竭、血容量不足、應激都會導致嚴重心肌缺血和心肌細胞壞死，造成血漿BNP/NT-proBNP水平出現劇烈波動甚至急劇的升高。國外有研究也發現相對穩定的心絞痛病人BNP/NT-proBNP水平與冠狀動脈造影提示的冠狀動脈病變嚴重程度密切相關[4-6]，嚴重冠狀動脈病變會明顯增加急性冠狀動脈事件時心肌梗死范圍。臨床上很多看起來穩定但是冠狀動脈造影卻提示嚴重冠狀動脈病變的冠心病病人血漿NT-proBNP水平其實并不高，但是嚴重的冠狀動脈病變導致冠狀動脈血流儲備和活動耐量顯著降低。國外研究也發現，住院行冠狀動脈介入治療的三支病變的“穩定型心絞痛”病人，用SYNTAX積分反映的冠狀動脈病變嚴重程度可以很好地預測病人不良心臟事件[14]。所以，臨床上看起來穩定的但是冠狀動脈造影結果卻提示嚴重冠狀動脈病變的冠心病本質上還是不穩定的病變。

總而言之，不穩定性冠心病病人參考SYNTAX評分的SCAD和ACE都獨立于其他影響因素與血漿BNP/NT-proBNP具有密切的關系。不穩定性冠心病病人冠狀動脈病變越嚴重血漿BNP/NT-proBNP越顯著異常升高，血漿BNP水平可以全面地反映參考SYNTAX評分的冠狀動脈病變嚴重程度和急性冠狀動脈事件，對不穩定性冠心病病人血漿NT-proBNP的床邊檢測可以方便快捷地揭示病人即刻心臟功能，并從不同方面來綜合反映冠狀動脈病變的嚴重程度，是對病人未來不良心臟事件發生理想的預測指標。