較低級別膠質瘤預后評估的影像組學研究進展

高珍 全冠民 戴世鵬 袁濤*

較低級別膠質瘤（lower-grade gliomas，LGG）包括Ⅱ、Ⅲ級膠質瘤，占原發性顱內膠質瘤43.2%[1]。研究[2-4]顯示，雖然LGG 級別較低，復發率仍較高（36%），甚至高達80%～90%，且16.7%～21%最終會出現惡性轉化[2,5-7]，長期生存預后（整體生存時間1～14.8 年，中位時間為12.6 年）較差。LGG 預后不但受年齡、功能狀態評分、腫瘤大小、部位、是否跨越中線、神經功能受損程度、切除范圍等因素影響[8-9]，還與其基因表型有關，一些重要基因表型可導致LGG 惡性生物學行為。2016 年WHO 腦腫瘤分類中強調了膠質瘤基因表型的重要性[10]，與LGG 密切相關的基因主要是異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase,IDH）突變和1 號染色體短臂及19號染色體長臂（1p19q）缺失狀態[11]。LGG 預后評估應納入其基因表型信息，但基因檢測需取得腫瘤組織標本，不僅有創、費時且實驗室要求較高，普及性欠佳。影像組學方法可提供與腫瘤基因表型相關的信息，影像組學能夠將影像數據轉化為具有高分辨力的可挖掘數據集，捕捉肉眼無法識別且可以反映腫瘤異質性的深度信息。目前影像組學已用于LGG 分級診斷、基因表型預測、預后及療效評估、鑒別診斷等方面，對于LGG 個體化治療及生存預后具有重要價值。

1 組織學分級

LGG 級別（Ⅱ級與Ⅲ級）是決定其預后的重要因素，也影響病人的個體化治療。既往采用常規MRI 特征區分LGG 級別，主要根據腫瘤部位及侵犯范圍、邊緣特點以及強化類型，但對于非強化區域及完全不強化的腫瘤價值有限，導致術前分級欠準確。影像組學通過提取MRI 影像中反映腫瘤異質性信息的特征構建預測模型，有助于LGG 分級。目前采用的MRI 序列主要包括T1WI、T2WI、液體衰減反轉恢復（FLAIR）、增強T1WI（contrast-enhanced T1WI，CE-T1WI）以及擴散成像。Naser 等[12]采用常規MRI 序列研究110 例LGG，手動分割腫瘤后構建影像組學模型，篩選出與分級相關信息（如壞死核心、形態學特點、大小等），使用5 個數據集進行檢測，該分級模型對于LGG 分級效能良好，平均受試者操作特征曲線下面積（AUC）高達0.97。Ⅱ級和部分Ⅲ級LGG 腫瘤可無強化，這時常規MRI 對于LGG 分級的診斷效能不高，而影像組學方法通過提取這些非強化區的高通量數據同樣有助于改善分級診斷，如Park 等[13]提取了204 例LGG 常規MRI 影像中的250 個組學特征，顯示t 檢驗與彈性網組合模型對LGG 強化與非強化腫瘤整體組織學分級均有價值，且對非強化腫瘤分級預測效能較高。

基于常規MR 序列的影像組學對于LGG 分級效能可能優于單一參數的功能參數圖。如Zhang等[14]對41 例LGG 進行紋理分析獲得最佳判別因子，結果顯示基于FLAIR、表觀擴散系數（ADC）、T1WI、CE-T1WI 序列影像組學模型預測LGG 病理級別效能優于ADC 直方圖參數模型。另一方面，基于擴散成像的影像組學模型預測膠質瘤級別的能力也優于其相應的單純功能成像參數值。常規MRI 序列難以反映腫瘤內部水分子運動狀態，即水分子擴散是否受限，因此基于擴散成像的影像組學預測LGG 分級的價值更高。最近一項研究[15]基于T2WI、擴散加權成像（DWI）、擴散張量成像（DTI）、擴散峰度成像（DKI）序列提取了2 856 個影像組學特征，以特征貢獻率為標準篩選指標，Logistic 回歸分析顯示基于DTI 和DKI 序列的影像組學模型區分LGG（26 例）和膠質母細胞瘤（29 例）效能最佳（均AUC＞0.90）。但是，此類研究較少，納入的功能成像序列也較少，因此今后LGG 分級研究可進一步在常規MRI 序列基礎上增加功能成像序列，進行基于形態學與功能MR 序列多模態影像組學分析。

2 基因表型預測及其與LGG 生存及進展的關系

基因表型是LGG 的重要病理學特征，與預后和治療決策直接相關。影像組學方法對于LGG 基因表型預測具有較高價值，目前研究主要采用T2WI、FLAIR 以及包括上述序列及擴散成像的多模態成像，涉及的基因主要包括IDH、1p19q、O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉移酶（oxygen 6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）。

2.1 IDH 基因表型 IDH 是三羧酸循環的關鍵酶，其突變后瘤細胞產生2-羥戊二酸，而非α-酮戊二酸，間接下調血管內皮因子表達，從而抑制腫瘤細胞增殖，因此IDH 突變型膠質瘤病人生存預后優于IDH 野生型，無創性預測IDH 基因狀態具有重要臨床意義?；诔Ｒ巻我籑RI 序列的影像組學特征模型可用于預測IDH 基因表型，這些序列包括T2WI、FLAIR。Liu 等[16]對260 例LGG 病人術前T2WI 序列的影像數據進行影像組學分析，定量提取一階統計量、形狀和大小特征、紋理特征、小波特征等146 個腫瘤異質性指標，使用86 個組學特征的分類模型預測IDH 基因表型的AUC 高達1.00；此外，利用IDH 特異性影像組學特征能夠將LGG 病人進行高、低風險組分層。Jakola 等[17]研究發現，基于FLAIR 序列的紋理參數同質性（即Haralick 組學特征）能夠鑒別突變型與野生型IDH（AUC 為0.905），其中IDH 野生型者異質性明顯、預后較差；將Haralick 組學特征與腫瘤體積結合分析時，區分突變型與野生型IDH 的AUC 達到0.940，說明基于單一常規序列的組學特征模型結合其他形態特征時能夠改善預測IDH 表型的效能。

與單一序列影像提取的組學特征相比，基于多序列的組學特征模型可進一步改善IDH 表型的預測準確度，并可用于評估預后及腫瘤進展。Chaddad等[18]的研究中，基于多序列即多模態MRI（T1WI、T2WI、FLAIR、CE-T1WI）的聯合強度矩陣（joint intensity matrix，JIM）組學特征預測IDH 表型的效能（AUC 為0.769）優于基于單一序列的灰度共生矩陣（grey-level co-occurrence matrix，GLCM）（AUC 為0.732），研究還發現基于IDH 基因表型的組學特征能夠預測LGG 病人的生存狀態。Zhou 等[6]對165 例LGG 病人的研究進一步驗證了多模態MRI 影像組學的優勢，采用隨機森林（random forest，RF）模型對臨床因素、多模態MRI（T1WI、T2WI、CE-T1WI、FLAIR）提取的42 個紋理特征、倫勃朗視覺感受影像特征進行分析，結果顯示基于多模態MRI 的影像組學最優特征集預測能力較高（AUC 為0.86±0.01），紋理特征預測IDH 表型的準確度與精確度分別為0.88、0.70，且最優特征集能夠預測LGG 進展（AUC 為0.80±0.01），明顯優于基于臨床因素的預測模型（AUC 為0.58±0.02）。同時最優特征集能夠預測LGG 進展（AUC 為0.80±0.01）。

基于功能MR 成像的影像組學方法鑒別突變型與野生型IDH 的效能相應地優于基于常規序列的影像組學。Ren 等[19]對57 例LGG 的多序列MRI數據進行影像組學分析，采用深度學習方法（基于多序列）評估LGG 基因IDH 分型診斷的準確度達94.74%，其中ADC 及指數化表觀擴散系數（exponential apparent diffusion coefficient，eADC）影像組學特征預測精確度最高為80.7%，而FLAIR 序列則為77.19%。Kim 等[20]采用2 種機器學習方法[支持向量機（support vector machine，SVM）和RF]進行分析，發現基于常規MRI 序列的組學模型（AUC=0.729）中增加ADC、CBV 組學特征后，預測LGG IDH 基因型能力提高（AUC=0.795）。DTI 能反映腫瘤行為、生存結果與白質完整性，因而基于DTI 參數圖的組學特征模型能較好地預測LGG 的IDH 基因表型。Eichinger 等[21]從79 例LGG 病人的術前擴散張量成像提取二元模式紋理特征，訓練組與驗證組的預測AUC 值分別為0.921、0.952?；贒TI 參數的影像組學模型預測IDH 表型的效能也高于其相應的直方圖參數。IDH 組學特征顯示突變型腫瘤異質性程度較低且預后較好，而野生型則異質性較高及更易出現進展。Park 等[22]對168 例LGG 病人進行影像組學研究，從DTI 序列獲取的ADC 圖與FA 圖以及常規MRI 序列（CE-T1WI、T2WI、FLAIR）中提取一階統計量、GLCM、灰度運行長度矩陣、灰度大小區域矩陣等組學特征，采用RF 模型預測基因表型，以分子病理學結果作為金標準，結果顯示DTI 結合常規MRI 序列組學特征模型預測IDH 基因表型的能力（AUC 為0.90）優于常規MRI 征象組學結合DTI 直方圖的模型（AUC 為0.87）。因此，基于常規MRI 序列的影像組學可較好地預測LGG 的IDH 表型，而基于功能MRI 的影像組學預測效能進一步提高，兩者結合時效能更佳；但目前基于功能成像序列的研究較少且僅限于擴散成像技術，缺乏其他常用膠質瘤評估的功能成像技術如灌注成像、波譜分析，尚需進一步拓展納入技術的范圍和增加大研究樣本。

2.2 1p19q 表型 染色體1p19q 雜合性缺失的LGG 對環烷化劑化療敏感，預后較好，因此術前無創性評估基因狀態對于治療決策十分重要。影像組學特征模型可實現基因表型預測，且效能優于常規MRI 形態學特征模型。Zhou 等[6]納入165 例LGG 病人資料進行影像組學研究，基于多序列MRI（T1WI、T2WI、CE-T1WI、FLAIR）影像資料提取42 個自動紋理特征（直方圖紋理、GLCM、灰度運行長度矩陣、灰度大小區域矩陣、毗鄰灰度差矩陣等），結果顯示基于紋理特征模型預測1p19q 表型的AUC 為0.96±0.01，敏感度及特異度均為0.90；多序列影像組學特征模型對1p19q 表型的預測也優于單序列影像組學，但兩者對于病人的生存預后評估無顯著差異。Chaddad 等[18]使用RF 分類器研究105 例LGG，結果顯示FLAIR-T2WI 的JIM 特征預測1p19q 表型效能（AUC 為65.2%）優于單一序列（最優者為FLAIR 序列）影像組學特征模型（AUC 為60.46%），但基于1p19q 基因表型的特征性影像組學特征無法進行生存預后的分層。深度學習模型預測1p19q 表型的效能比上述方法穩定，Kocak 等[23]提取了107 例LGG術前T2WI 及CE-T1WI 影像中的84 個組學特征，特征降維后總數減少到13 個，采用多種深度學習方法（神經網絡、樸素貝葉斯、支持向量機、隨機森林和隨機梯度下降）預測1p19q 表型，對應的AUC 值分別為0.869、0.829、0.838、0.840、0.769。上述研究均采用基于MRI 的影像組學方法，但對1p19q 表型預測的診斷效能不同，最可能的原因是納入的MR序列不同，且樣本量仍有待于擴大。

2.3 MGMT 甲基化狀態 MGMT 的作用是維持細胞基因組蛋白質穩定、修復損傷DNA，MGMT 啟動子甲基化則使拮抗化療藥物的瘤細胞活性降低，從而提高化療藥物，特別是提高對替莫唑胺的敏感性，預測MGMT 甲基化狀態有助于LGG 治療決策。影像組學有助于無創性預測MGMT 甲基化狀態，其中包括多個組學特征的聯合模型價值較高。Wei等[24]對105 例Ⅱ～Ⅳ級膠質瘤研究（其中包括LGG 84 例），提取腫瘤區與周圍水腫區紋理與非紋理特征3 051 個，采用最小冗余及最大相關性算法進行特征篩選，Logistic 回歸分析顯示，基于T1WI 及FLAIR序列組學特征預測MGMT 甲基化狀態的AUC 為0.706～0.916，臨床模型AUC 僅0.67，而聯合模型預測能力最佳（AUC 為0.925）；此外，聯合模型還有助于預測替莫唑胺療效。Jiang 等[25]研究122 例LGG，基于多模態MRI 進行影像組學分析，提取形態、一階統計量、紋理特征、小波特征，采用多個分類器構建模型，結果顯示聯合模型預測能力（AUC 為0.970）優于單一序列組學模型（AUC 為0.879）。綜上，影像組學有助于LGG 的MGMT 表型預測，且基于多序列和加入臨床參數的聯合模型能進一步改善這種預測能力；但不同研究之間這種預測效能的差異仍較明顯，目前的研究也缺乏對MGMT 啟動子甲基化引起化療藥物治療效果差異的評估，且僅采用MRI 常規成像序列。因此，應進一步基于功能成像及治療相關方面的影像組學進行研究。

3 生存預后評估

早期評估LGG 生存預后有助于制定個性化治療方案，阻止或延緩LGG 向高級別進展，并提高生存率和生存質量。研究[26-28]表明提取T2WI、FLAIR 及其他常規MR 序列信息的影像組學可用于評估LGG 生存預后。既往研究[26,29]已證明，Ki-67 表達水平與膠質瘤病人的生存預后密切相關，但病理學檢測Ki-67 表達需取得組織學標本，而影像組學方法可實現術前無創性預測。Li 等[26]分析117 例LGG 術前T2WI 組學特征，使用微陣列顯著性分析篩選了高Ki-67 表達組與低Ki-67 表達組之間有差異的52 個組學特征，采用Cox 回歸分析確定Ki-67 及組學特征與預后的相關性，組學特征預測Ki-67 表達水平精確度達83.3%，同時Ki-67 及組學特征均與總生存期及無進展生存期（progression-free，PFS）密切相關。影像組學聯合臨床因素的諾模圖可用于精確預測個體的生存時間，Liu 等[1]通過對300 例LGG的研究，結果證明影像組學特征與PFS 顯著相關，臨床病理學與影像組學聯合的諾模圖分析可用于LGG 個體化PFS 預測；另一項233 例LGG 的研究[27]也證明，基于T2WI 的組學特征與臨床因素、基因狀態聯合的諾模圖可用于預測LGG 的PFS。綜上，影像組學聯合臨床因素的諾模圖有望成為個體化評估LGG 預后的簡易工具。

與單一序列組學特征模型相比，基于多序列影像組學模型聯合組學與形態學參數、基因表型等信息進一步提高了評估LGG 預后的效能。Chaddad等[18]對107 例LGG 的研究顯示，基于CE-T1WI 和T2WI 的JIM 預測LGG 預后價值最高（AUC 為0.72），單一序列最優預測模型的AUC 僅為0.69，同樣單純腫瘤體積預測效能也較差（AUC 為0.46），而影像組學聯合腫瘤體積則顯著提高了預測生存預后能力（AUC 為0.87）。最近有研究[28]提取了長期生存和短期生存LGG 病人的T2WI、FLAIR、CE-T1WI影像特征，使用RF 模型訓練并進行外部驗證，成功進行了高危與低危組分層，非影像參數（其中IDH基因狀態與LGG 預后最相關）與其結合則優化了評估能力。

4 療效預測

LGG 標準治療方案包括最大安全范圍腫瘤切除，然后行同步放化療及輔助化療，但即使嚴格按照標準療法，仍有36%以上病例復發，且LGG 的惡性轉化率高達16.7%～21%，早期評估或預測LGG進展有利于及時進行挽救性治療[2-7]。有關研究[17]初步證明組學特征模型可預測LGG 療效，優于直方圖參數。Jakola 等[17]對165 例LGG 進行影像組學分析，提取 多 序 列（T1WI、T2WI、FLAIR、ADC、CE-T1WI）MRI 組學特征，采用紋理分析，并比較直方圖參數預測LGG 早期惡性轉化的效能，結果表明影像組學（單一或多序列）特征預測效能（AUC 值0.82～0.96，基于T1WI 平掃的紋理特征預測能力最高）均高于直方圖預測模型（AUC 值0.51～0.72）。由于有關療效預測的文獻過少，且為回顧性、單中心研究，缺乏與功能成像以及基于功能成像影像組學對照的結果，故其結論有待進一步研究確定。

5 小結與展望

綜上所述，基于MRI 的影像組學方法有助于預測LGG 組織學級別、基因表型、生存預后，但多數是基于常規MRI 序列的研究，有關DWI、DTI、PWI 等功能參數圖的組學研究相對較少，用于LGG 療效研究的報道也較少。今后LGG 相關的影像組學研究可以從以下幾方面展開：①LGG 鑒別診斷、腫瘤與治療后癲的進展、療效監測。②LGG 治療后真性進展與假性進展鑒別。③基于先進擴散成像技術參數圖的LGG 影像組學研究，如多b 值DWI、DTI、DKI的影像組學特征。④規范MR 掃描序列、影像組學處理方法、區分不同場強。⑤規范病例納入標準，如隨訪時間、病理分級、治療方式。⑥積極開展多中心研究。另外，體素內不相干運動擴散成像技術評估膠質瘤術后復發及治療后變化以及影像組學預測膠質瘤術后癲具有一定潛能[30-31]，因此納入新的功能成像技術有可能進一步改善影像組學評估LGG 預后的效能。