基于MR的影像組學在鼻咽癌中的研究進展

包丹 羅德紅，2*

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）在中國華南地區常見，超過70%的病人在發病時即為晚期[1]，治療前準確分期或預測疾病風險、治療后及時評估療效可以提高病人生存率。MRI是鼻咽癌診斷、分期和治療隨診中最常用的影像學檢查方法之一，但傳統MR和功能MR成像僅提供主觀信息或組織結構學參數進行評價與診斷[2]。近來不斷發展的影像組學是基于醫學影像可以反映腫瘤內在生物學及生理學特征關鍵信息的假設，對影像特征數據進行量化分析，進而為腫瘤的分期、治療方式的選擇、療效評價和預后預測等提供依據[3-4]。本文對基于MRI的影像組學在鼻咽癌中的研究現狀進行綜述。

1 MR影像組學在鼻咽癌中的應用流程及特點

影像組學在鼻咽癌應用的基本流程：①圖像采集。為了減少噪聲、消除影像失真等以保證影像數據的可靠性和可重復性，對多參數MR影像進行預處理，主要采用濾波器[5]，還可以采用重采樣方案或者影像像素標準化等方式[6-7]。MRI可選擇不同的序列，增強T1WI聯合T2WI是目前最推薦的且最常用的序列[5]。②圖像分割。大部分研究中鼻咽癌興趣區（ROI）僅由有經驗的專家手動分割[8-9]，如何細化鼻咽部的組織結構輪廓以便應用自動或半自動分割方法有待進一步探討。三維分析是目前應用較多的分割方法，雖然可能更能代表腫瘤組織內的異質性，但三維與二維分析對鼻咽癌影像組學的影響尚不明確。③特征提取。特征提取是影像組學的關鍵步驟，目前應用最多的軟件是Matlab（MathWorks,Natick,MA,USA）[10]。影像組學特征包括形狀大小、一階特征、二階（紋理）特征、更高階的統計特征。一階特征（如峰度）和二階（紋理）特征(如灰度共生矩陣，gray level co-occurrence matrices,GLCM)是目前已開展的鼻咽癌研究之間普遍共享的兩類影像組學特征。④特征選擇。最常用的方法是最小絕對收縮和選擇算子 （the least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）Cox回歸模型。最終的影像組學標簽包含的特征數一般為幾個至十幾個，GLCM是鼻咽癌相關研究中唯一共享的特征類別，有望成為鼻咽癌新的腫瘤標志物。⑤構建模型。Logistic回歸模型是最受歡迎且常用的監督分類器之一。Zhang等[11]基于預測晚期鼻咽癌的復發及轉移研究提出隨機森林法（random forest,RF）、自適應增強法（adaptive boosting,AdaBoost）和線性支持向量機（support vector machines,SVM）算法，這 3種分析方法是NPC影像組學的首選，但目前尚沒有形成規范。模型的性能通過測試集的敏感度、特異度、準確度和曲線下面積（area under curve,AUC）來估計。

2 MR影像組學在鼻咽癌中的臨床應用

2.1 臨床分期 TNM分期系統是目前應用最廣泛的預測鼻咽癌病人生存結局及風險評估的工具，但是相同分期的病人往往會出現不同的治療結果[12-13]。Zhang等[14]研究表明影像組學有助于提高鼻咽癌分期的準確性，通過提取118例鼻咽癌病人的MR影像組學特征發現，中位數、均值、最大3D值與腫瘤總體分期和T分期均呈明顯正相關，加入影像組學標簽能明顯改善TNM分期系統的效能 （C指數為0.761和0.514），也能明顯改善臨床變量的預測效能（C指數為0.776和0.649）。Zhuo等[10]也提出基于MR影像組學的模型對鼻咽癌病人預后的分層性能優于T分期和TNM分期且更穩定，但該研究中只納入原發腫瘤灶，并沒有納入淋巴結相關的信息，也沒有納入轉移性鼻咽癌病人。Yang等[8]發現基于淋巴結提取的容量、峰度和GLCM等特征是鼻咽癌3年無進展生存（progression-free survival,PFS）的獨立危險因素，其與TNM分期聯合建立的諾模圖預測晚期鼻咽癌PFS的性能（C指數為0.811）優于單獨的TNM分期系統（C指數為0.613）。影像組學特征能夠反映腫瘤內部的異質性，彌補了TNM分期系統只是基于解剖結構的侵犯導致的不足，具有良好的臨床應用前景。

2.2 治療方法的選擇 MR影像組學在鼻咽癌治療方法選擇方面的研究尚不多見。調強放療加/不加誘導化療或輔助化療是鼻咽癌的標準治療方法[12]。Yu等[5]從70例晚期鼻咽癌病人治療前增強T1WI、T2WI影像中提取影像組學特征建立模型預測自適應放療的可行性，發現提取自聯合序列的峰度、偏度、GLCM、灰度相關矩陣 （gray level dependence matrix,GLDM）構建的模型具有最佳預測效能，AUC為0.930。有研究[15]證實放療過程中腫瘤體積明顯縮小是實行自適應放療的標準，由此可見影像組學特征與治療后腫瘤體積的變化有關，能夠在治療前識別需應用自適應放療的高危病人；但這項回顧性研究樣本人群太小，病人隨診過程中受多因素影響導致了數據不平衡。影像組學在鼻咽癌治療方式選擇方面的應用有待基于前瞻性大樣本人群的研究。

2.3 療效評估 由于腫瘤及病人的異質性，鼻咽癌對治療的應答率并不穩定[16]。一個可靠、準確的腫瘤治療反應預測指標能夠預先選擇治療應答者并給予病人更個性化的治療選擇。Wang等[17]分析120例Ⅱ～Ⅳ期鼻咽癌病人的MR影像組學特征，結果顯示均值、GLCM及Gabor是預測誘導化療反應（無反應、部分反應、完全反應）的穩定特征，從T1WI、T2WI、T2WI/抑脂序列、增強T1WI聯合提取的15個特征最有價值，其AUC為0.822。Liu等[6]的研究中分析了常規 T2WI、增強 T1WI、擴散加權成像（DWI），從 3 個序列影像中提取的紋理特征均能區分對放化療有無應答的鼻咽癌病人（分類準確度為85%～100%），而從增強T1WI序列提取的特征參數 [包括GLCM，灰度梯度共生矩陣（gray level gradient co-occurrence matrix,GLGCM）]預測的準確度最高（訓練集/驗證集：0.952/0.939）。增強T1WI序列在鼻咽癌影像組學中的應用價值得到了進一步肯定，將功能MRI[如DWI、對比增強MRI等]與鼻咽癌影像組學結合有待進一步深入研究。Zhao等[18]結合123例非流行區鼻咽癌病人臨床資料與MR影像組學建立模型，結果顯示影像組學標簽 （18個紋理特征，1個一階特征）能夠區分誘導化療應答者與非應答者，影像組學特征的加入能夠改善臨床諾模圖（性別與治療前白細胞水平）的預測準確性（C指數分別為0.863和0.549，P＜0.01），腫瘤內異質性與臨床變量之間的協同作用得以發揮。上述3個研究中，增強T1WI以及多序列聯合提取影像組學特征在預測鼻咽癌治療反應中有重要作用，紋理特征GLCM可以作為鼻咽癌治療反應的共性的獨立預測因子。隨著影像組學的不斷發展和數據處理分析的不斷完善，未來基于鼻咽癌MR影像組學的特征可為腫瘤治療提供早期反應性指標，以達到精準醫療的目的。

2.4 預后分析

2.4.1 遠處轉移 鼻咽癌病人發生遠處轉移后5年生存率<10%[19]，大多數病人由于轉移導致病情進展而迅速死亡。Zhang等[9]通過分析176例鼻咽癌病人治療前的MR影像，最終提取了6個紋理特征均為遠處轉移的獨立危險因子，其中灰度級大小區域矩陣（gray level size zone matrix,GLSZM）與遠處轉移風險具有最強的正相關性（風險回歸系數5.500 4）。GLSZM代表的灰度值變異性越大，腫瘤內異質性越大、轉移風險更高。結合特征建立的評估模型成功將病人分為遠處轉移高風險組和低風險組 (截斷值0.37，P<0.001)。影像組學特征與臨床變量（N分期和血漿EBV DNA水平）結合的諾模圖（AUC 0.792）更適用于預測鼻咽癌轉移風險。

2.4.2 局部區域復發 約11%的鼻咽癌病人在接受標準治療后會發生局部區域復發[20]。一項納入了140例鼻咽癌病人的研究[21]發現，治療前基于MRI提取的影像組學特征構建的Rad-score（影像組學評分，即所選特征與其非零系數組合）能夠將病人分為局部復發高、低風險組（中位評分5.50，P=0.008）。影像組學特征與臨床變量結合是預測鼻咽癌復發風險最可靠的手段（C指數為0.74）。Zhang等[22]對多中心的737例T4期鼻咽癌病人進行影像分析，沒有直接從增強T1WI中提取影像組學特征，而是利用IBEX軟件將增強T1WI與平掃T1WI影像相減，得到反映腫瘤強化水平的減影圖像，最終提取的11個特征中有7個為GLCM，5個來自減影圖像，且對Rad-score貢獻最大的特征（GLCM，加權回歸系數-1.039）來自減影圖像。因此，GLCM可能是預測鼻咽癌復發風險最有力的影像組學特征之一，腫瘤新生血管越多復發風險可能也越高。影像組學可以作為一種定量化反映腫瘤內復發相關異質性的可視化的有效方法。

2.4.3 生存期 鼻咽癌病人生存期的MR影像組學研究中，大多將3年PFS設定為臨床終點。Zhang等[14]納入118例晚期鼻咽癌病人，分析治療前T2WI、增強T1WI影像，聯合2個序列提取的影像組學特征對晚期鼻咽癌病人3年PFS具有較好的預測能力（C 指數 0．737），比單獨采用增強 T1WI（C 指數0.724）或T2WI（C指數0.682）序列的預測效能更好。Richard等[23]的多中心研究中加入了Shapley添加解釋（Shapley additive explanations,SHAP）框架（該方法能夠提高傳統機器學習模型的可解釋性），對最終提取的影像組學特征球度、平均絕對偏差、灰度運行長度矩陣（gray level run length matrix,GLRLM）及GLCM進行解釋，結果表明只有球度、平均絕對偏差是鼻咽癌3年疾病進展評估的重要因素，球度降低、平均絕對偏差升高均提示疾病進展風險增加。Mao等[24]對79例鼻咽癌病人治療前的T2WI及增強T1WI影像進行紋理分析，PFS定義為2年。研究發現體積越?。ǎ?1.699 cm3）、均勻性越大（＞0.856），病人預后越好且生存期延長，影像組學特征的加入能夠改善腫瘤體積或總體分期單獨建立模型的預測效能。Ming等[25]的研究中不僅選取鼻咽癌原發灶，還納入了頸部轉移淋巴結MRI，其中鼻咽癌灶的峰度值和GLCM是預測總生存期（overall survival,OS）和無疾病生存期（disease-free survival,DFS）的影像組學特征，峰度值越高、GLCM值越低則OS及DFS風險越高；而從頸部轉移淋巴結中提取的影像組學特征沒有顯示預后相關的信息（P＝0．315），并且該研究中沒有明確指出評判頸部淋巴結轉移的標準。影像組學可以在治療前評估病人生存期，為病人提供與臨床資料互補的預后信息，從而得到更準確、個性化的治療方式及護理規范。

2.5 其他 白[26]提出基于多模態MR的影像組學分析方法能夠有效預測鼻咽癌病人的血漿EB病毒DNA狀態，使用SMOTE算法后神經網絡模型的預測能力最高，AUC可達0.929，敏感度、特異度分別達0.946和0.868，部分形狀類特征被證實能夠反映血漿EB病毒DNA高危水平。連[27]分析了200例存在顳葉放射性腦損傷的鼻咽癌病人顳葉MR數據，結果顯示GLCM、GLSZM等紋理特征可以比現有臨床數據提前1年預測潛在可能發生的顳葉放射性腦損傷（AUC：0.76），能夠提示臨床縮短復查時間或提前干預治療。

3 MR影像組學在鼻咽癌研究中的挑戰

3.1 樣本量的選擇及影像的獲取和標準化 現有的關于影像組學方法在鼻咽癌領域的研究都是回顧性分析，經過嚴格的入組標準篩選后樣本量過小，基于小樣本得出的結果不能說明影像組學的泛化性和魯棒性。不同的掃描設備上MR掃描模式、參數會有所不同，這可能影響圖像的可重復性，進而影響由其衍生的紋理特征。為了提高模型的臨床效能、特征的可重復性及穩定性，需要在鼻咽癌流行區和非流行區具有更大樣本量的多中心進行前瞻性試驗來全面評估，以證明其實際效益。

3.2 圖像分割及特征穩定性 鼻咽部本身及周圍組織解剖結構較復雜，手動分割不僅耗時費力，其產生的分割變異性在特征提取時還會導致偏倚，并且NPC有無淋巴結轉移也是影響分割結果的關鍵因素[28]。由于醫學影像設備缺乏統一的圖像數據獲取標準，基于不穩定圖像質量的影像提取的特征穩定性也比較差，所以如何提取到獨立性強、穩定可重復的特征也很困難。

3.3 特征選擇與模型建立 選擇合適的特征，運用恰當的建模方法，是提高影像組學特征預測能力的關鍵。每項研究都會選擇一個獨特的影像組學標簽，但需要考慮計算結果的可重復性和可靠性，因此對于研究之間所選擇的所有特征進行比較并不是完全可行的。每一個問題都有其相關的變量，沒有哪一種機器學習算法能夠永遠占據優勢，目前也沒有統一選擇的應用于鼻咽癌研究的建模方法，所以研究者根據不同的問題選擇合適的特征提取方法及模型仍然具有一定的難度。

3.4 研究方向 影像組學技術能夠在基因組學、蛋白組學等水平上實現高通量的克隆，產生大量的數據，結合生物信息學工具可以得到新的生物標志物。目前已經發現了大量與鼻咽癌不同病理生理狀態相關的潛在生物標志物，例如鼻咽癌細胞外泌體數量增加、致癌和抑癌miRNAs失衡，可能影響細胞抑制藥物的抗增殖和轉移抑制作用[29]；腫瘤抑制因子FOXO1低表達和MYH9高表達的聯合存在提示NPC總體生存率最差等[30]?；?影像組學建立了基因表達譜數據和影像學特征間的關聯，已經應用于前列腺癌等的研究[31-32]。目前缺乏研究將影像組學與基因組學、蛋白質組學等整合應用于鼻咽癌，有望通過影像-基因組學、影像-蛋白組學等了解鼻咽癌的基因、蛋白表達譜，從而成為診療問題的一個突破口。此外，未來更多的研究還可以但不局限于探討影像組學在鼻咽癌病理診斷、預測放療相關的毒副作用，或估計鼻咽周圍相關器官體積等的變化。

4 展望

基于MR的影像組學能夠提供肉眼無法觀察的鼻咽癌相關的診斷、預后或預測信息，在研究醫學影像與疾病發生發展的臨床應用中顯示出巨大的潛力。隨著醫療大數據時代的到來和發展，計算機及機器學習方法聯合應用，使得影像組學在鼻咽癌的應用具有廣闊的前景，期待未來能將影像組學與基因組學等多組學相結合，為鼻咽癌的診療提供新的平臺。