成都大學附屬醫院2015-2017年門急診氨酚雙氫可待因使用情況分析

李春秀，汪 潔，張有金

(成都大學附屬醫院藥劑科，成都 610081)

氨酚雙氫可待因(陜西九州制藥有限責任公司生產)是由500 mg對乙酰氨基酚和10 mg酒石酸雙氫可待因組成的復方制劑。對乙酰氨基酚具有鎮痛和解熱作用，可選擇性地抑制中樞神經系統前列腺素的生物合成，其解熱鎮痛作用比阿司匹林更快、更強，而且避免了阿司匹林等非甾體抗炎藥常見的藥品不良反應(ADRs)；雙氫可待因為阿片受體的弱激動劑，在結構上類似于可待因和嗎啡，鎮痛作用約為可待因的2倍，不易成癮，其鎮痛作用主要是由于口服后10%的雙氫可待因轉換為雙氫嗎啡，雙氫可待因也可以直接作用于咳嗽中樞，起到鎮咳效果。其適應證為各種疼痛,包括創傷性疼痛，外科手術及計劃生育手術后疼痛，中度癌痛，肌肉疼痛，頭痛，牙痛，痛經，神經痛以及勞損、扭傷、鼻竇炎等引起的持續性疼痛，還可用于各種劇烈咳嗽，尤其是非炎性干咳以及感冒引起的頭痛、發熱和咳嗽癥狀。氨酚雙氫可待因的特殊之處在于該藥不屬于特殊管理藥品,只是普通處方藥,所以使用方便[1]，在臨床應用很廣泛。國內有文獻報道對乙酰氨基酚所致肝、腎損傷的比例高達20.7%,但尚無關于該藥及含該藥的復方藥物引起的ADRs發生率的權威報道[2]。雙氫可待因具有成癮性，其臨床使用可能會導致相應的風險。故本研究通過回顧性分析成都大學附屬醫院2015-2017年門急診氨酚雙氫可待因的使用情況，為該藥的臨床合理使用提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源 通過醫院信息系統(HIS)調取2015年1月至2017年12月本院門急診所有使用氨酚雙氫可待因的處方。

1.2 方法 采用回顧性研究方法，對本院2015-2017年門急診氨酚雙氫可待因的處方量、用藥金額、科室分布、用法用量、給藥頻次和病種分布等進行統計和分析。

2 結 果

2.1 氨酚雙氫可待因的使用情況 2015-2017年含氨酚雙氫可待因的門急診處方共1885張，用量2329盒，總用藥金額95 879.65元。2015年，含氨酚雙氫可待因的處方供91張，用藥量為107盒，用藥金額4 861.01元；2016年，處方共421張，用藥量為548盒，用藥金額24 895.64元，用藥量較2015年增長了4.12倍；2017年，處方共1373張，用藥量為1674盒，用藥金額66 123.00元，用藥量較2016年增長了2.05倍。

2.2 使用科室分布 2015-2017年本院門急診含氨酚雙氫可待因的處方由22個臨床科室開具，具體科室分布見表1。

2.3 病人性別和年齡段的分布 處方涉及男性病人1165例(61.80%)，女性720例(38.20%)，男女比例為1.62∶1。病人年齡段分布：10～18歲50例(2.66%)；19～64歲1473例(78.14%)；65～98歲362例(19.20%)。

2.4 藥物用量及給藥頻次 氨酚雙氫可待因藥品說明書中推薦成人及12歲以上的兒童，每4～6 h給藥1～2片，每次不得超過2片，每日最大劑量為8片。本院2015-2017年門急診1885張處方中有1858張(98.57%)符合說明書推薦劑量。處方中有單次服用劑量20、10、1 mg的情況，可能是錄入電子處方操作失誤造成，因按照處方用量無法精準給藥，故藥師與處方醫師溝通后修改處方并再次簽名、標注日期，按修改后藥品用法用量交代病人用藥。2015-2017年門急診氨酚雙氫可待因的用量及給藥頻次見表2。

表1 2015-2017年門急診使用氨酚雙氫可待因的科室分布Table 1 Distribution of departments using paracetamol and dihydrocodeine tartrate in the Outpatient and Emergency Departments from 2015 to 2017 [張(%)]

2.5 臨床診斷分布 2015-2017年門急診氨酚雙氫可待因處方涉及的臨床診斷較多，因此按照藥品說明書規定的適應證進行歸類，其臨床診斷分布見表3。共有219例臨床診斷為咳嗽相關的病人處方中開具了氨酚雙氫可待因，其中急性支氣管炎81例(36.99%)，咳嗽待查59例(26.94%)，急慢性咽喉炎40例(18.26%)，慢性阻塞性肺疾病急性加重21例(9.59%)，支氣管哮喘10例(4.57%)，支氣管哮喘急性發作8例(3.65%)。

3 討 論

3.1 對病人年齡與性別分布的分析 日本厚生勞動省(MHLW)及藥品和醫療器械管理局(PMDA)發布信息,更新含有可待因、雙氫可待因和曲馬多活性成分藥品的說明書,添加“禁用于12歲以下兒童以及患有肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征或嚴重肺部疾病的12～18歲青少年”的警示信息[3]。我國于2017年，由原國家食品藥品監督管理總局發布公告，決定對含可待因藥品的說明書進行修訂，要求說明書必須增加“12歲以下兒童禁用”、“哺乳期婦女禁用”等條目。2018年9月，發布《國家藥品監督管理局關于修訂含可待因感冒藥說明書的公告(2018年第63號)》，規定含可待因的感冒藥禁用于18歲以下病人。 但是氨酚雙氫可待因說明書至今標示“12歲以下的兒童不宜服用”。本研究結果顯示，12歲以下的病人共8例，其中急診科5例，耳鼻喉頭頸外科2例，泌尿外科1例；診斷為外傷4例，頭疼及牙痛各1例，包莖2例，藥物都用于快速鎮痛。此類病人用該藥不適宜，存在用藥風險。有研究顯示,氨酚雙氫可待因的ADRs主要為腹脹、便秘,且停藥后不消失,需服用麻仁潤腸丸等治療[4]。本研究結果顯示，65～98歲的老年病人處方363張，占19.30%，使用比例較高。該類人群代謝系統退化，器官功能下降，基礎疾病多，合并用藥等因素致老年病人的ADRs發生率較高，應注意藥物劑量，合并用藥情況以及病人的肝、腎功能和基礎疾病等，需謹慎使用，尤其是哮喘急性期發作者禁用。此外，使用氨酚雙氫可待因的病人中男性多于女性，泌尿外科門診男性包皮切除術后的止痛使用較多，未見性別對療效的影響。

表2 2015-2017年門急診氨酚雙氫可待因的用量及給藥頻次Table 2 The amount and medication frequency of paracetamol and dihydrocodeine tartrate in the Outpatient and Emergency Departments from 2015 to 2017

表3 2015-2017年門急診含氨酚雙氫可待因的處方中疾病診斷分布Table 3 Distribution of disease diagnosis for paracetamol and dihydrocodeine tartrate prescriptions in the Outpatient and Emergency Departments from 2015 to 2017 [張(%)]

3.2 藥物用量和給藥頻次 氨酚雙氫可待因的規格為500 mg(按對乙酰氨基酚計)，處方劑量設計偏大?！吨腥A人民共和國藥典 臨床用藥須知》建議對乙酰氨基酚單日劑量不宜超過2 g；《新編藥物學》第17版建議單日劑量不宜超過2 g。此外，2011-01-13，FDA發布“限制對乙酰氨基酚處方藥中含量”的決策信息，要求3年內逐漸停用處方中含對乙酰氨基酚>325 mg的單方或復方藥，并規定每次用量不超過0.65 g，每日不超過6次，每日最大限量4 g。2014-01-14 FDA再次發布信息,建議醫務人員停止使用處方中對乙酰氨基酚>325 mg的復方制劑；當對乙酰氨基酚單位劑量超過325 mg時,沒有數據顯示其額外效益大于增加的肝損傷風險,FDA將撤銷市場上對乙酰氨基酚單位劑量超過325 mg的復方藥物的許可。氨酚雙氫可待因藥品說明書標明，成人及12歲以上兒童，每4～6 h給藥1～2片，每次不得超過2片,每日最大劑量為8片。氨酚雙氫可待因藥品說明書與對乙酰氨基酚藥品說明書的劑量要求存在較大差異。因血漿中對乙酰氨基酚的cmax和AUC隨給藥劑量的增加而增加,呈線性藥動學特征[5]，故長期服用可增加肝毒性。數據顯示，成人單次服用劑量超過7.5 g即可導致急性肝壞死，超過15 g約80%病人可發生嚴重肝損害乃至死亡[6]。本研究結果顯示，1885張處方均未超過該藥藥品說明書規定的最大用量，但是按對乙酰氨基酚藥品說明書的劑量要求(單日用量不超過2000 mg)，由表2可見，單日用量超過2000 mg的處方占22.23%，其中單日用量4000 mg的處方占19.05%，此類處方用藥存在潛在的肝損傷風險。如治療期間病人合并使用其他含對乙酰氨基酚的復方制劑，可能導致對乙酰氨基酚用量過大，發生毒性反應的風險增加。對此，作者建議該藥每日最多服用4片，并且對癥用于止痛治療的持續用藥時間不超過5 d，解熱不超過3 d。

3.3 疾病診斷分布 氨酚雙氫可待因復方制劑中的對乙酰氨基酚具有鎮痛和解熱作用，正常治療量時病人耐受性好,ADRs較少。但過量用藥、藥物相互作用、酗酒、某些肝臟疾病等可引起肝臟損害。雙氫可待因按麻醉藥品管理，長期、大量使用具有成癮性。氨酚雙氫可待因含有雙氫可待因成分，雖然目前作者暫未了解到該藥相關成癮性不良反應的報道，但是臨床不規范使用可能會導致相應的風險。在該藥使用中重要的問題是把握適應證，并非所有疼痛或咳嗽均可使用，即使符合藥品說明書適應證的要求，也應有所選擇。據本研究統計結果，本院氨酚雙氫可待因臨床應用廣泛，涉及22個科室。作者建議臨床應對各種疼痛強度進行評分，注意疼痛分級，避免濫用、過度使用麻醉性鎮痛藥；當治療慢性輕度疼痛時，可選用非甾體抗炎藥，如骨、關節疼痛，既可選非甾體抗炎藥口服治療，也可以選用非甾體抗炎藥的外用制劑局部使用，并非都需要選用含雙氫可待因的復方制劑；特別對該藥過敏者、有顱腦損傷者、分娩期婦女應禁用。本研究中臨床診斷為咳嗽相關癥狀的處方共219張。當臨床診斷為急性支氣管炎、咳嗽待查、急慢性咽喉炎、支氣管哮喘時，如果病人只是單純的咳嗽，沒有需要解熱或鎮痛治療的情況，選擇該藥顯然是不合理的，臨床上應注意區別。另有診斷為支氣管哮喘急性發作、慢性阻塞性肺疾病急性加重時使用該藥。此類疾病急性發作期痰量增多，服用中樞性鎮咳藥雖能抑制支氣管腺體的分泌，但使痰的黏稠度增加，不利于痰液排出，使大量痰液阻塞呼吸道，繼發感染而加重病情，故該類疾病不宜使用氨酚雙氫可待因復方制劑。此外，上呼吸道感染一般是上呼吸道(鼻及喉部)病毒性感染，主要癥狀有鼻塞、打噴嚏、流涕、全身不適和肌肉酸痛，咳嗽通常不劇烈，常對癥治療。作者建議選用本院其他復方制劑如酚氨加敏、復方氨酚烷胺更適宜，此臨床診斷選用氨酚雙氫可待因復方制劑不合理。

綜上所述，本院2015-2017年氨酚雙氫可待因在門急診存在不合理使用情況。該藥中含有按照麻醉藥品管理的雙氫可待因，但其復方制劑未按特殊藥品管理，應謹慎、限制使用，不應廣泛應用。今后在處方前置審核軟件中，應對特殊人群、適應證設置攔截，在制訂疼痛、感冒、咳嗽等病癥的臨床路徑和指導原則時應考慮到氨酚雙氫可待因的用藥風險。藥師在該藥(或該類藥)的處方審核、使用管理過程中要足夠重視，加大處方審核力度，協助臨床掌握該藥的適應證、用量等關鍵內容，保證用藥的規范、合理。