7-氯喹哪啶加合物的制備和溶解性研究*

何 偉，許 穎，李瑞華，盧玟玟，劉 瑞，史洪偉

(宿州學院化學化工學院，安徽 宿州 234000)

7-氯喹哪啶(CAS No.4965-33-7)作為藥物生產的中間產物[1]。例如，7-氯喹啶作為起始原料制備2-取代的喹啉二酸，它是白三烯受體拮抗劑MK-0679，可用作抗哮喘藥物孟魯司特及其鈉鹽[2-6]。因此，它引起了合成化學家的極大關注，不同的制備7-氯喹哪啶的方法已在國內外得到廣泛研究[1,3-9]。傳統的7-氯喹哪啶的制備方法是，以3-氯苯胺和巴豆醛為原料，通過Skraup-Doebner-Von Miller反應，環化得到主要為5-氯喹哪啶-和7-氯喹哪啶的異構體混合物[1,3-4]。它面臨低產量和提純問題[7]。但是，借助于L-酒石酸或對硝基鄰苯二甲酸，7-氯喹哪啶與反應混合物，尤其是5-氯代異構體和副產物和殘留物中的良好分離，可以得到合成反應的粗產物。用酒石酸或對硝基鄰苯二甲酸可以分離出同分異構體混合物中含有的75%～90%的7-氯喹哪啶。到目前為止，其異構體分離需要大量易燃的四氫呋喃，甚至使用真空蒸餾。嚴苛的工藝條件和對設備的更高要求導致更高的成本。所以它不適合工業化[4-6,10]。因此，5-氯喹哪啶和7-氯喹哪啶同分異構體的分離和純化仍然是一個迫切的問題，制備7-氯喹哪啶加合物對于分離過程和產率提高具有非常重要的意義。實驗研究首先利用物質的酸堿中和原理，制備相應的7-氯喹哪啶加合物，再用堿性水溶液處理，從而獲得較高純度7-氯喹哪啶；測定7-氯喹哪啶及其(L-酒石酸，對硝基鄰苯二甲酸)加合物在堿性水溶和有機溶劑中的固液相平衡，為進一步獲得更高純度的7-氯喹哪啶奠定基礎。

1 實 驗

1.1 試劑與儀器

7-氯喹哪啶，浙江華海藥業有限公司；L-酒石酸，對硝基鄰苯二甲酸，丙酮，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，國藥集團化學試劑有限公司。

D/max-2500型X射線衍射儀，日本rigaku；熱重分析儀，梅特勒-托萊多；8400S紅外光譜儀，日本島津；核磁儀，美國布魯克。

1.2 加合物的制備

實驗中，在333 K下，以1:1的摩爾比將L-酒石酸加入到7-氯喹哪啶的丙酮溶液中，制備7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽，然后冷卻，產物沉淀，然后從丙酮中重結晶并干燥，得到7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽。利用相同的方法制備7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯。

1.3 樣品測定

在該工作中使用的X射線衍射儀(XRD)，CuKα輻射(1.5405 ?)；在10°～50°的衍射角(2θ)范圍內收集X射線衍射圖像，步長為0.02°。

差示掃描量熱(DSC)和熱重分析(TGA)曲線的測定。將大約5 mg樣品放入鉑坩堝中。加熱速率為10 ℃·min-1。用流動的干燥氮氣凈化(20 mL/min)吹掃樣品。

紅外光譜(IR)分析。樣品由2 mg溶質和200 mg純干燥KBr制備，其在真空蒸餾下在約10巴的壓力下制造顆粒。在室溫下記錄IR吸收光譜。頻率在400～4000 cm-1之間變化。

在NMR光譜儀上，303 K下記錄H-NMR光譜，使用DMSO-d6作為溶劑并使用TMS作為內標。

2 結果與討論

2.1 熔融溫度測定和TGA/DSC分析

圖1 7-氯喹哪啶、L-酒石酸和7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽(a)和7-氯喹哪啶、對硝基鄰苯二甲酸和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯(b)的TG/DSC分析

為了研究7-氯喹哪啶加合物的熱性質，進行了熱重分析和差示掃描量熱法(TGA/DSC)。圖1結果表明，7-氯喹哪啶的熔點為346.12 K，同時伴隨著分解。在該工作中測定的7-氯喹哪啶的熔點低于文獻中的值，L-酒石酸的熔點為442.72 K。但在文獻中提出的范圍內。在這項工作中測定的對硝基鄰苯二甲酸的熔點為432.82 K，但在文獻中提出的范圍內；這些情況可能是由于儀器、樣品和/或測量條件的差異。7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯出現分解并且出現重量減輕。吸熱峰位于兩種原料的吸熱峰之間，表明加合物的形成。

2.2 核磁共振譜

通過1H NMR分析7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯。約2.50和3.30 ppm處的峰分別是DMSO-d6和HDO的峰。圖2表明，成功制備了7-氯喹哪啶 L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯，并且7-氯喹哪啶和L-酒石酸以及7-氯喹哪啶的化學計量比和對硝基鄰苯二甲酸均為1:1。從圖2(A)可知，在2.66 ppm處的峰是-CH3上的H，在7.46 ppm，7.56 ppm，7.96 ppm，7.99 ppm和8.29 ppm處的其他峰是環上的H分別為7-氯喹哪啶。在4.31 ppm和5.08 ppm處的峰分別是L-酒石酸中的-CH-和-OH上的H在圖2(B)中，在2.67 ppm處的峰值是7-氯喹哪啶中的-CH3上的H，其他峰值在7.47 ppm，7.58 ppm，7.97 ppm，7.99 ppm和8.31 ppm是7-氯喹哪啶分別在7.92 ppm，8.42 ppm和8.48 ppm處的峰分別是對硝基鄰苯二甲酸中的環上的H此外，L-酒石酸和對硝基鄰苯二甲酸中的-COOH處于基線狀態。

圖2 7-氯-喹哪啶L-酒石酸鹽(A)和7-氯-喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯(B)的1H核磁共振譜

2.2 X射線衍射和紅外光譜研究

固體分散體的XRD圖譜(圖3)顯示了7-氯喹哪啶，7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯的典型特征。7-氯喹哪啶加合物的強衍射峰，7-氯喹哪啶的特征峰出現在13.11°，17.62°，19.37°，22.87°，24.47°，25.92°，26.81°，28.85°和29.72°，然而，7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽，新的峰值出現在10.77°，20.68°和21.56°，新的峰出現在7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯的11.21°，14.56°，20.68°和31.46°。關于紅外光譜(圖4)，紅外吸收在曲線(圖4b)中在3318 cm-1，1730 cm-1和1286 cm-1附近達到峰值，它沒有出現在曲線(圖4a)中，但它出現在曲線(圖4c)。因此，成功制備了7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽。紅外吸收在曲線(圖4d)中在2868 cm-1，1714 cm-1，1356 cm-1和1215 cm-1附近達到峰值，它沒有出現在曲線(圖4a)中，但是它出現在曲線中(圖4e)。因此，成功制備了7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯。結合XRD圖譜和紅外光譜中四種化合物的峰，各種7-氯喹哪啶加合物具有不同的分子結構，不同于7-氯喹哪啶。此外，為了在溶解度測定期間驗證多晶型轉化的存在或溶劑化形成7-氯喹哪啶及其加合物，收集了平衡固相并通過XRD分析。7-氯喹哪啶及其加合物和在溶劑中結晶的固體的模式如圖3所示?？梢钥闯?，7-氯喹哪啶(或其加合物)的固相的所有XRD模式均衡。其溶液分別與原料具有相同的特征峰。在整個實驗期間未觀察到多晶型轉變或溶劑化物形成。

圖3 XRD曲線

圖4 7-氯喹哪啶(a)，7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽(b)，酒石酸(c)，7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯(d)和對硝基鄰苯二甲酸(e)的紅外光譜

3 結 論

實驗成功制備7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯；并對加合物的熱穩定性、結構、溶解性等進行研究，在(T=283.15～323.15)K(p=283.15～323.15)K的選定純溶劑中，獲得了7-氯喹哪啶，7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯的平衡溶解度。結果表明7-氯喹哪啶加合物在實驗使用的多種溶劑中都具有良好溶解特性，溶質在所選純溶劑中的溶解度隨溫度的升高而增加。在給定溫度下，7-氯喹哪啶在這些溶劑中從高到低的溶解度順序為：丙酮>異丙醇>異丁醇>甲醇>乙醇>正丙醇>正丁醇。將為有效解決5-氯喹哪啶與7-氯喹哪啶同分異構體的分離問題，進一步分離和純化7-氯喹哪啶，獲得高純度的產物具有較好的指導意義。