食管癌放療的劑量學和臨床療效研究

楊玥欣 汪志 楊欣

摘要：目的 ?比較食管癌放療中容積旋轉調強放療（RapidArc）和靜態調強放療（sIMRT）的劑量學、毒副反應發生率和治療反應率差異。方法 ?收集2018年11月～2019年8月安徽醫科大學第一附屬醫院68例經病理診斷為食管鱗癌的患者資料，按照不同放療方法分為RapidArc組（20例），sIMRT組（48例）。比較兩組靶區的適形性指數（CI）、均勻性指數（HI）和機器跳數（MU）、危及器官受量、毒副反應發生率和治療反應率。結果 ?RapidArc組CI高于sIMRT組（0.79±0.06 vs 0.72±0.10），且MU小于sIMRT組[（445.52±65.63）MU vs （554.62±106.08）MU]（P<0.05），兩組HI比較，差異無統計學意義（P>0.05）。RapidArc組胸上段食管癌的雙肺V30、心臟V30、V40、Dmean、脊髓D2均小于sIMRT組（P<0.05）;胸中段的心臟V30、V40、Dmean，脊髓V20小于sIMRT組（P<0.05）;胸下段的脊髓V5、V20上小于sIMRT組（P<0.05）。兩組毒副反應發生率和治療反應率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 ?RapidArc能顯著提高靶區適形度，并降低肺高劑量區、心臟和脊髓受量，但其劑量學優勢能否轉化為臨床獲益仍待進一步考證。

關鍵詞：食管癌;容積調強放療;靜態調強放療;劑量學

中圖分類號：R735.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.022

文章編號：1006-1959（2020）04-0072-05

Abstract：Objective ?To compare the dosimetry， incidence of toxic and side effects， and treatment response rates of volumetric modulated arc radiotherapy （RapidArc） and static intensity modulated radiotherapy （sIMRT） in esophageal cancer radiotherapy. Methods ?From November 2018 to August 2019， 68 patients with pathologically diagnosed esophageal squamous cell carcinoma were collected from the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University.According to different radiotherapy methods， they were divided into RapidArc group （20 cases） and sIMRT group （48 cases）.The conformation index（CI），homogeneity index （HI），monitor units （MU），the dose to organs at risk， the incidence of toxic and side effects， and the response rate of treatment were compared between the two groups. Results ?The CI of the RapidArc group was higher than that of the sIMRT group （0.79±0.06 vs 0.72±0.10）， and the MU was smaller than that of the sIMRT group [（445.52±65.63） MU vs （554.62±106.08） MU]（P<0.05）.There was no significant difference in HI between the two groups （P>0.05）. The lungs V30， heart V30， V40， Dmean， and spinal cord D2 of the upper thoracic esophageal cancer in the RapidArc group were all smaller than those in the sIMRT group（P<0.05）. The heart V30， V40， Dmean， and spinal cord V20 in the middle of the chest were less than sIMRT group（P<0.05）; the lower spinal cord V5 and V20 were smaller than the sIMRT group（P <0.05）. There was no significant difference in the incidence of side effects and treatment response between the two groups （P>0.05）. Conclusion ?RapidArc can significantly increase the conformity of the target area and reduce the volume of high-dose lung， heart and spinal cord. However， whether its dosimetric advantages can be translated into clinical benefits remains to be further investigated.

Key words：Esophageal cancer;Volumetric modulated arc radiotherapy;Static intensity-modulated radiotherapy;Dosimetry

食管癌（esophageal cancer，EC）是目前全球范圍內發病率和死亡率均較高的癌癥之一，其有效治療手段包括手術、放療/同步放化療和綜合治療等。傳統的食管癌放療技術包括普通放療，三維適形放療（3D-CRT），靜態調強放療（sIMRT）等。容積旋轉調強放療（VMAT）/RapidArc是在IMRT基礎上，采用動態多葉準直器（MLC）、可變劑量率和可變掃描架速度，進一步優化靶區劑量分布，加強危及器官保護并顯著縮短治療時間[1]。目前國內外相關研究大多集中在小樣本量、自身對照設計的劑量學分析上，尚缺乏對這一技術臨床療效的檢驗。本研究通過比較RapidArc和sIMRT的劑量學差異、毒副反應發生率和治療反應率，以期為臨床治療方式的選擇提供參考。

1資料與方法

1.1 一般資料 ?收集2018年11月～2019年8月在安徽醫科大學第一附屬醫院放療科行食管癌根治性放療或術后輔助放療的68例臨床資料。納入標準：①原發灶經病理學證實為食管鱗癌;②入院KPS評分≥80分;③放化療前血常規、肝腎功能、心電圖正常;④無嚴重基礎疾病，無放化療禁忌證。排除標準：①處方劑量>60 Gy或<50 Gy;②頸段食管癌;③失訪或隨訪信息不全。所有患者均簽署放化療知情同意書。最終共納入68例患者，按放療方式分為RapidqArc組（20例）和sIMRT組（48例），根據AJCC第7版分期系統進行TNM分期，兩組年齡、性別等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），有可比性，見表1。

1.2方法 ?所有患者均采用瓦里安Acuity模擬定位機定位，患者平躺，雙手抱肘置于額前，真空墊固定，GEDiscoveryCT機進行定位掃描，掃描范圍自頦下至肋膈角，層厚3 mm，圖像上傳Eclipse 13.6計劃系統，由同一位放療醫師進行靶區勾畫。對于行根治性放療者，腫瘤靶區（GTV）包括食管病灶和局部腫大淋巴結，臨床靶區（CTV）為GTV前后左右外放0.5 cm，上下外放3.0 cm，并包括轉移率較高的淋巴引流區，計劃靶區（PTV）為CTV在三維方向上均勻外放 ? ?0.5 cm;對于行術后輔助放療者，CTV為術前瘤床區和轉移率較高的淋巴引流區，PTV為CTV在三維方向均勻外放0.5 cm。各例計劃如有解剖屏障包括在內則做相應調整。危及器官（OARs）包括雙肺、心臟和脊髓。RapidArc組為雙?。?81°～179°/179°～181°）順時針/逆時針旋轉照射，胸中下段計劃依情況設置弧內間斷出束以控制肺低劑量區體積，最大劑量率為600 MU/min;sIMRT計劃為5野共面照射（0°、40°、160°、200°、320°），劑量率為600 MU/min。以6-MVX射線制定計劃。所有患者執行放療計劃前均由3名放療醫師共同討論是否需行同步化療，化療方案為基于5-氟尿嘧啶（替吉奧膠囊，齊魯制藥有限公司，國藥準字H20100150，20 mg/粒），40 mg/（m2·d）口服，2 次/d，連用14 d，或紫杉醇（注射用紫杉醇脂質體，南京綠葉思科藥業有限公司，國藥準字H20030357，30 mg/瓶），150 mg/m2 靜滴 D1，或多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20020543，0.5 ml∶20 mg/支），50 mg/m2 靜滴 D1的聯合化療，4 周/次。放療完成3個月后，復查頸胸腹CT評價療效。靶區處方劑量和OARs劑量限制靶區處方劑量設定：對于行根治性放療者，95%PTV 60 Gy/30 f，1 次/d，5 次/周;對于行術后輔助放療者，95%PTV ? 50 Gy/25 f，1 次/d，5 次/周;靶區內熱點不超過110%處方劑量。雙肺V20≤30%（同步放化療者≤28%），V30≤20%，肺平均劑量（MLD）≤13 Gy，心臟V40≤40%～50%，脊髓0體積劑量≤45 Gy/6周。

1.3計劃評估和療效分析 ?通過劑量體積直方圖（DVH）評價兩組的PTV的D2、D98、D50、最大值 ?（PTVmax）和最小值（PTVmin），適形性指數（CI）和均勻性指數（HI）。CI越接近1表明適形度越好，HI越小提示靶區劑量分布更均勻。記錄兩組的機器跳數（MU）。OARs指標以Vx（接受高于x劑量的體積占全靶器官體積的百分比）或Dx（x%體積的器官所受照射劑量）或Dmean或Dmax評估。統計所有患者發生的放射性肺炎、肺纖維化、胸腔積液、心包積液、放射性食管炎的發生率，并結合放療后影像學結果，對接受根治性放療患者的療效按照實體瘤的療效評價標準：①完全緩解：所有目標病灶消失;②部分緩解：基線病灶長徑總和縮小≥30%;③疾病穩定：基線病灶長徑總和有縮小但未達部分緩解或有增加但未達疾病進展;④疾病進展：基線病灶長徑總和增加≥30%或出現新病灶;疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）/總例數×100%。

1.4統計學分析 ?采用SPSS 25.0軟件對符合正態分布的連續型變量進行兩獨立樣本t檢驗，二分類變量進行？字2檢驗（當樣本含量n<40或理論頻數T<1時，使用Fisher確切概率法計算），等級資料進行Mann-Whitneys U檢驗。P<0.05視為差異有統計學意義。

2結果

2.1靶區計量學比較 ?由于根治性放療和術后輔助放療的處方劑量設定不同，故對兩組的靶區劑量學指標進行分層分析。RapidArc組在根治性放療計劃中的PTVmin低于sIMRT組，而D2高于sIMRT組，差異有統計學意義（P<0.05），兩組其余指標比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。RapidArc組計劃的CI高于sIMRT組，差異有統計學意義（P<0.05），且MU小于sIMRT組，差異有統計學意義（P<0.05）;sIMRT組計劃的HI略優于RapidArc組，但兩者差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.2兩組危及器官受量評估 ?按腫瘤所在位置對兩種計劃的危及器官受量進行分層分析。靶區位于胸上段者，RapidArc組的雙肺V30、脊髓D2小于sIMRT組，心臟V30、V40、Dmean較sIMRT組更優，差異有統計學意義（P<0.05）;靶區位于胸中段者，RapidArc組的心臟V30、V40、Dmean，脊髓V20優于sIMRT組，差異有統計學意義（P<0.05）;靶區位于胸下段者，RapidArc組在脊髓V5、V20上較sIMRT組更有優勢，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組其余指標，差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

2.3兩組療效評估 ?RapidArc組完全緩解率、疾病控制率優于sIMRT組，但差異無統計學意義（P>0.05）;兩組總體治療反應比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表5。

2.4兩種放療毒副反應比較 ?RapidArc組放射性肺炎、肺纖維化、胸腔積液、心包積液、放射性食管炎等放療毒副反應上較sIMRT組略優，但差異無統計學意義（P>0.05），見表6。

3討論

食管癌的放療因其靶區形狀不規則、與周圍正常組織器官解剖位置鄰近、危及器官限量嚴格等因素影響，提高靶區照射劑量和降低危及器官受量之間往往相互限制。近年來，隨著新近放療技術的普及，這一問題已得到部分解決。大量研究顯示[2-4]，VMAT技術在食管癌治療中安全、有效，其在食管癌放療中可明顯縮短治療時間[5]、改善靶區劑量分布[6]、較好地控制肺高劑量區[7]。但目前對VMAT在肺低劑量區、心臟和脊髓的保護作用，及其靶區均勻度、熱點控制等方面仍有爭議，且缺乏基于靶區處方劑量或腫瘤解剖位置的分層分析以及對兩種計劃毒副反應和臨床療效的比較。

RapidArc技術屬于VMAT，幾乎所有相關研究都肯定了這類技術在縮短有效治療時間上的優點[4]，本研究也進一步證實RapidArc組MU為（445.52±65.63）MU，小于sIMRT組的（554.62±106.08）MU（P<0.05），減少了19.67%。此外，本研究表明在高劑量的食管癌根治性放療中，該項技術與sIMRT比較存在PTV靶區Dmin偏低，但D2偏高的情況，這可能是因為在設計高劑量靶區的過程中，為了避開鄰近正常組織器官，無法同時兼顧靶區均勻性;早期的劑量學研究曾對VMAT靶區熱點的控制能力提出質疑，近年研究則發現該技術與IMRT比較，靶區Dmax無明顯差異，且V105更低，陳翠等[8]發現VMAT和IMRT生物等效劑量參數相當。本研究中兩種技術在Dmax比較無明顯差異，說明RapidArc在靶區劑量熱點的處理上至少不劣于sIMRT。而在低劑量的術后輔助放療中，兩種技術均能較好地滿足靶區處方劑量要求。針對PTV的適形性和均勻性，多數研究顯示VMAT在CI上高于sIMRT，但在HI上無確切優勢[9];本研究中RapidArc組的CI優于sIMRT組（P<0.05），HI略差于后者，但差異無統計學意義（P>0.05），說明RapidArc能提高靶區適形性，同時保證靶區的均勻性。

RapidArc對OARs的保護作用主要體現在肺高劑量區、心臟和脊髓上。研究表明[10]，對于胸部腫瘤的放療，肺高劑量區體積（包括V20、V30、V40、V50）和MLD與放射性肺炎的發生有較強相關性。Chen H等[7]在胸上段食管癌放療的劑量學究中發現，VMAT計劃可顯著降低雙肺的V20、V25、V30、V35和V40。本研究中RapidArc組在胸上段食管癌的放療中，對雙肺V30的保護優于sIMRT組[（7.16±3.43）% vs（10.63±3.59）%]（P<0.05），其余指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）;對于胸中段和胸下段食管癌，本研究未發現RapidArc較sIMRT有確切優勢（P>0.05）。究其原因，RapidArc在旋轉布野的過程中，可降低雙肺的高劑量區體積和平均劑量，但由于更大的肺體積被納入照射野內，故肺低劑量區體積難以控制。一項最新的劑量學研究發現，在直腸癌放療中三弧VMAT較雙弧能進一步降低骨盆受量[11]，也有文獻報道部分弧VMAT在犧牲CI的條件下可降低肺V5，且作用優于全弧設計[12]，另有研究提出弧內間斷出束（FD-VMAT）可進一步降低肺V2（P=0.000）[13]，上述放療技術或可彌補RapidArc在肺低劑量區控制上的弊端。由于胸中下段計劃涉及肺體積較大，故本研究中也對部分患者采用FD-VMAT，經優化可保證肺V5、V10無明顯增加。但現有研究多為小樣本量、自身對照研究，缺乏多中心、隨機對照驗證和基于臨床觀察的證據，因此其安全性、可行性仍有待進一步證實。

部分前期研究認為由于鄰近OARs的彼此制約，VMAT與IMRT在心臟劑量學指標上無統計學差異[14]，而近年來VMAT在心臟高劑量區及心臟亞結構中的保護優勢逐漸凸顯[4，15]。本研究亞組分析顯示，RapidArc組在胸上段和胸中段食管癌的放療中，心臟的V30、V40和Dmean均低于sIMRT組（P<0.05），這一優勢在胸上段計劃中尤為明顯（P<0.01）;而對于胸下段食管癌，RapidArc組的心臟V30和Dmean較sIMRT組略低，但差異無統計學意義（P>0.05），這可能與胸下段計劃中心臟大部分體積納入照射野相關，為保證靶區劑量滿足要求，心臟放射損傷則很難避免。

脊髓屬于串聯器官，ICRU83號報告則指出，由于點劑量計算誤差較大，建議用D2代替Dmax[16]。一項納入134例患者回顧性研究報道，VMAT的脊髓受量（2817.12±109.24）cGy低于IMRT（3524.59±306.41）cGy（P<0.05）[17]。本研究亞組分析中，RapidArc組在胸上段計劃中可降低脊髓D2（3528.59±417.53）cGy，優于sIMRT組（3855.15±260.57）cGy（P<0.05），在胸中下段計劃中可較好地控制低劑量區（V5和/或V20）體積（P<0.05），說明RapidArc在食管癌放療中對脊髓保護有積極作用，且以胸上段食管癌為著。

常見的食管癌放療副反應涉及呼吸、循環、消化道等多系統，最新研究報道VMAT計劃耐受良好[18]。一項納入195例患者的傾向評分匹配研究發現，VAMT盡管在OARs限量上較sIMRT更優，但除放射性食管炎（P=0.000）外，其余毒副反應發生率無明顯差別（P>0.05）[9]。本研究中，雖然RapidArc組在放射性肺炎、肺纖維化、胸腔積液、心包積液、放射性食管炎五項放療毒副反應的發生率上略低于sIMRT組，但兩者差異無統計學意義（P>0.05），這可能是由研究樣本量較小，隨訪時間較短導致的。

目前關于RapidArc的臨床療效分析仍較缺乏。盡管有研究報道VMAT計劃的腫塊消退情況優于IMRT[19]，但Yang H等[20]發現VAMT和IMRT的2年總生存（OS）率分別為55.6%和60.6%（P=0.965），2年無失敗生存（FFS）率分別為56.7%和60.1%（P=0.998），均無明顯區別;本研究獲得RapidArc的完全緩解率（36.36%）和疾病控制率（90.91%）略高于sIMRT組的（27.59%）和（86.21%）（P>0.05），兩種計劃的總體治療反應比較，差異無統計學意義（P>0.05），這與Xu C等[9]的研究結果相似，或可解釋兩種治療方式在OS、FFS和PFS上相近。RapidArc技術仍有較大的技術發展空間，優化OARs權重、PO-MLC[21]、呼吸門控[22]、部分弧[23]等設計的應用或可進一步改善其劑量學指標，從而提高療效。

綜上所述，RapidArc能在滿足靶區處方劑量要求的前提下，提高靶區適形度，且在雙肺高劑量區、心臟和脊髓受量的控制上較sIMRT更佳，但暫無證據表明上述劑量學優勢可轉化為更多的臨床獲益。此外，尚需更大樣本量、前瞻性、隨機對照研究以進一步證實RapidArc的安全性、臨床價值和性價比。

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收稿日期：2019-12-11;修回日期：2019-12-25

編輯/肖婷婷