血管緊張素受體研究新進展

全裔

（桂林醫學院附屬醫院，廣西 桂林 541001）

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RSA）是維持機體內環境穩定的重要調節系統，RSA中所有血管活性多肽的調節作用均是通過與靶細胞上相應的特異性受體結合并激活相應的信號轉導實現的[1]。血管緊張素受體（ATR）是其中一種，研究發現，ATR不僅對調節血壓等方面具有重要作用，且能夠保護神經，促進細胞增殖，能夠通過促進細胞增殖在腫瘤發展過程中起到重要作用[2]。ATR包括1型受體（AT1R）以及2型受體（AT2R），還有3型和4型受體，可能存有血管緊張素1-7（Ang1-7）受體、e-mas原癌基因產物以及血管緊張素核受體等[3]。近年來，隨著分子生物學的發展，對ATR的研究也在不斷深入，對于肝臟局部組織RAS的研究也取得了一定的進展。關于ATR基因多形態和腎病、冠心病、肝癌、腦卒中等研究受到醫學專家的廣泛關注。

1 分子形態

現今，ATR有四個類型，分別為AT1R、AT2R、AT3R、AT4R，目前臨床研究最多的是AT1R、AT2R[4]。AT1R是由359個氨基酸組成，其分子量41 KDa（≈4.1×104u），為典型的7個跨膜區受體，于胞外區有多個N-糖基化位點，經過Gq激活磷脂酶C促進1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）以及二酰甘油產生與蛋白激酶C的激活，促進生長，其主要分部在腦組織、子宮、腎上腺髓質等[5]。AT2R是由363個氨基酸組成，其分子量60-140 KDa（≈6.0-14.0×104u），與AT1R之間存有32%-34%同源性，主要集中在與AngII結合區域-跨膜疏水區域[6]。AT2R經過第三個胞內環激活Gi以及酪氨酸磷酸酶通路，將胞外細胞信號調節激酶消滅，從而抑制其生長。

2 信號傳導途徑

依據ATR和G蛋白偶聯型受體于功能上以及結構上的相似性，將其歸結為G蛋白偶聯的細胞膜受體。G蛋白能夠與鳥苷二磷酸結合，是由α、β、γ三個不同亞單位構成，可將其分為興奮性G蛋白（Gs）、抑制性G蛋白（Gi）等。ATR各類型的信號傳導機制顯著不同[7]。

2.1 AT1R的信號傳導 目前關于AT1R的信號傳導途徑臨床主要將其分為以下幾種：①控制腺苷酸環化酶的活性，降低細胞內環磷酸腺苷（cAMP）的生成[8]。在體外培養的腎上腺球狀帶細胞，AngII是經過該信號傳導機制來控制由促腎上腺皮質激素（ACTH）所引發的醛固酮分泌而成[9]。②激活磷脂酶A2，促使前列腺素、血栓烷以及白三烯生成，是AngII調節近端腎小管離子運轉的機制[10]。③調節細胞膜上的離子通道功能。有報道顯示在大鼠心室肌細胞AngII經過激活蛋白酶C進而增加Na+通道的開放次數，增加Na+電流[11]。

2.2 AT2R的信號傳導 AT2R對配對的親和力不受三磷酸鳥苷（GTP）的影響，表明與G蛋白偶聯，不屬于G蛋白偶聯受體超家族，經過30min后，便可激活磷脂酶A2（PLA2），PLA2又可對溶血磷脂以及花生四烯酸（AA）進行催化[12]。

3 ATR應用

3.1 高血壓合并慢性腎?。–KD） 動物試驗表示，自發性高血壓模型大鼠給予ATR藥物治療可有效降低其蛋白尿水平，且具有良好的保護腎臟效果[13]。有研究表明[14]，可能與以下幾個機制有關：①能夠顯著降低全身血壓水平，增加腎小球出、入球小動脈血流，從而降低蛋白漏出量，延緩或逆轉腎臟功能的損傷。②可經過降低腎小球足細胞凋亡以及足突隔膜上腎病相關蛋白表達水平發揮高效腎小球濾過屏障保護效果[15]。徐丹[16]研究表明，對高齡高血壓合并CKD患者使用血管緊張素2受體阻滯劑（ARB）治療，其血壓、腎臟功能水平等均得到顯著改善。

3.2 冠心病 張陽東[17]研究表明，在RSA中，血管緊張素II的生物活性最強，具有顯著的收縮血管、刺激血管平滑肌細胞生長以及提升交感神經活性等效果，單個核苷堿酸的突變能夠替換氨基酸，進而導致基因表達水平高以及生物活性的改變，目前國內外針對AT1R基因與冠心病的病因以及病變程度的相關性報道較多是A1166C多態性，可能與族群不同，國內外報道也不盡相同。

3.3 肝癌 RAS的主要效應分析為AT2R，AT2R能夠提升肺癌、乳腺癌等腫瘤細胞因子（VEGF）的表達，促使腫瘤新生血管生成，以此促使腫瘤轉移。報道顯示[18]，肝癌細胞內AT1R受體呈顯著升高趨勢，不同濃度的AT2R均可增加HepFG2細胞內AT1R受體蛋白以及mRNA表達。齊然[19]研究發現，AT2R能顯著提升HepFG2細胞增殖，且在在10-8-10-6mol/L濃度區間內呈劑量依賴性。表明ATl/Raf/ERKl/2信號通路可能是其機制之一。多項研究顯示，AT2R受體AT1在肝癌組織中呈高表達，經過研究AT2R促進肝癌細胞增殖的作用機制，能夠為抗腫瘤藥物的研究提供理論依據[20]。

3.4 缺血性腦卒中 神經元凋亡、氧化應激等在缺血性腦卒中的病理生理過程中發揮著重要作用。RAS為一種經典循環酶通路，與卒中病理生理有密切相關的聯系，AT2R過渡激活AT1R會產生一定的損傷，相反，對AT2R進行刺激則對卒中具有神經保護效果。激活AT2R能夠促進卒中后神經營養因子合成，提升缺氧條件下神經元存貨率，以此減輕腦內炎癥，降低早期卒中病死率。王艾[22]研究表明，將初發缺血性腦卒中患者作為研究對象，并檢測血管緊張素轉化酶有多態性的基因為進行檢測，結果顯示血管緊張素DD基因型是腦卒中患者發生認知功能障礙的獨立因素，表明攜帶DD基因型患者發生腦卒中后認知功能引發腦卒中后認知功能障礙風險性更高。

4 小結

近年來，針對ATR基因多形態研究一直是臨床關注的重點，除了能夠對血壓、腎臟功能等進行調節，對腦卒中具有神經保護作用，此外對細胞增殖以及腫瘤新生血管等方面具有明顯的促進作用，尤其是對肝癌患者細胞增殖具有顯著的促進效果。但目前針對腎臟疾病、癌癥等疾病的治療還存有多種疑問，除了常見的AT1R以及AT2R外，其他分子形態以及信號傳導途徑等了解還較少，其機制還尚未完全掌握清楚，故在今后研究中可深入研究ATR的其他型，隨著醫學的不斷進展，對腎臟、心血管以及癌癥方面的治療研究也會逐漸成熟，對疾病發病機制的了解也會更加徹底，為今后臨床治療以及診斷也會提供更加有利的理論依據。