布洛芬對PDA伴呼吸窘迫綜合征新生兒血清cTnT和CK-MB的影響

梁啦迪 劉佳陽 溫汝軍 周圓

新生兒出現新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respriratory distress syndrome，NRDS)通過機械輔助呼吸以及供氧進行治療后，在早產兒恢復期大概有30%～50%的病例會產生動脈導管未閉(patent ductus arterious，PDA)[1,2]。當PDA出現時，循環系統從左向右進行分流，引發新生兒出現肺水腫、心力衰竭、呼吸困難等不良反應，進而導致疾病惡化[3,4]。此類新生兒一般需要介入治療。在國外一般會采取靜脈注射吲哚美辛或布洛芬進行診治，但在國內很難注射這兩種藥物[5,6]。目前已經有國內的專家進行口服布洛芬治療中國早產兒PDA的研究[7,8]。然而，這類研究主要是針對早產兒，而并不是針對早產兒呼吸窘迫綜合征。本研究旨在探討布洛芬口服治療NRDS所致PDA的治療效果以及安全性，觀察患兒血清肌酸激酶同工酶(CK-KB)以及心肌肌鈣蛋白T(cTnT)的改變，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2015年1月至2018年3月在我院接受治療的出現NRDS 的早產兒并通過彩色多普勒超聲心動圖確診的PDA 患兒 300例，排除患有腎功能不全、先天畸形、血小板降低、有出血現象以及壞死性小腸結腸炎的患兒。PDA發生在出生后的3～7 d，開始治療時間為 PDA 的發生時間?；純弘S機分為對照組和觀察組，每組150例。2組患兒性別比、胎齡、出生體重、輔助通氣時間比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。研究對象在入組前通過監護人進行知情同意書的簽署。見表1。

表1 2組患兒一般資料情況 n=150

1.2 方法 2組患兒均采取常規對癥治療方法，主要方法：對液體的輸入進行限制，從70 ml·kg-1·d-1開始，每天提升10 ml/kg，一直增加到最大劑量120 ml·kg-1·d-1后停止，維持血氧飽和度在88%～92%，預防低氧血癥以及酸中毒現象出現，針對呼吸困難患兒進行呼吸機治療。對照組患兒給予吲哚美辛膠囊(河北億能普藥業有限公司)口服，新生兒出生后的3～7 d開始服藥，采用鼻飼給藥，每次0.2 mg/kg,間隔時間為12 h，然后第2次給藥。觀察組患兒給予布洛芬片(淄博新華-百利高制藥有限責任公司)口服，采取鼻飼給藥，第1次給藥劑量為10 mg/kg，采用10%葡萄糖溶液對布洛芬混懸液進行2倍稀釋后給藥，間隔時間24 h后第2次給藥，給藥劑量為5 mg/kg，之后間隔24 h后再進行第3次給藥，給藥劑量為5 mg/kg，每3次給藥為1個療程。

1.3 觀察指標 收集患兒性別、胎齡、出生體重以及輔助通氣(含nCPAP和機械通氣)時間。治療前后對患兒進行相關生化檢驗[血清氨基末端腦鈉肽前體(NT-probe)、血小板計數、血漿前列腺素E2(PGE2)]。密切監測以下不良反應，如有出現立即處理：(1)血小板計數出現<60×109/L，或者出現消化道穿孔，立即停止使用布洛芬；(2)胃腸道出現出血現象，需要進行禁食、洗胃或者用靜脈滴注法莫替丁，患兒如果沒有好轉的現象，需要立即停藥；(3)患兒有少尿(尿量<1 ml ·kg-1·h-1)的現象出現，及時給予多巴胺3～5 μg · kg-1·min-1和呋塞米靜脈滴注進行診治，如果沒有好轉的現象， 需要立即停藥；(4) 血清肌酐濃度>140 μmol/L，密切監測尿量變化，需要每天對血肌酐進行復查，如果肌酐濃度繼續提升，需要立即停藥；(5) 喂養不耐受(主要表現為腹脹、嘔吐、胃潴留)，需降低喂養量或者暫時停止喂養。

1.4 檢測方法 在入院第1天以及治療1周后患兒分別進行外周靜脈血3 ml的收集，將血漿放置到干凈試管，在室溫的條件下靜置20 min，離心1 000 g×15 min，收集血清，進行分裝后，在-20℃的條件下冷凍保存。根據免疫抑制法對患兒血清CK-MB進行檢測，根據電化學發光法對患兒血清cTnT進行檢測。

2 結果

2.1 2組患兒治療前后血清cTnT水平比較 2組治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)；2組與治療前比較，cTnT水平明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組cTnT水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

組別治療前治療后對照組113.54±20.4974.51±8.32* 觀察組 119.97±19.6145.52±35.81*t值 1.9536.234P值0.94210.0009

注：與治療前比較，*P<0.05

2.2 2組患兒治療前后血清CK-MB水平比較 2組治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)；2組與治療前比較，CK-MB水平明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后，治療組CK-MB水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3 2組患兒治療前后生化指標比較 2組生化指標治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)；2組與治療前比較，血小板計數升高，血漿PGE2水平及血清NT-probe水平均降低，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組血小板計數、血漿PGE2水平及血清NT-probe水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

組別治療前治療后對照組140.92±23.4575.41±9.58*觀察組137.35±22.4236.47±5.42*t值1.6845.927P值0.95830.0012

注：與治療前比較，*P<0.05

組別血小板計數(×109/L)治療前治療后血漿PGE2(Eng/L)治療前治療后NT-probe(pg/ml)治療前治療后對照組184.61±20.52219.54±29.45*65.23±11.2454.29±9.01*857.31±211.45386.49±114.31*觀察組187.32±21.45197.23±27.90*67.15±12.4744.27±6.35*863.25±217.31252.57±79.82*t值0.4214.5800.1725.6740.1338.652P值1.25210.00151.7831 0.00131.99580.0006

注：與治療前比較，*P<0.05

2.4 2組患兒發生不良反應情況比較 2組患兒均未出現NEC、消化道穿孔等不良反應，而觀察組少尿、血肌酐> 140 μmol /L、上消化道出血、喂養不耐受發生率均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患兒發生不良反應情況比較 n=150，例(%)

2.5 2組患兒臨床改善時間及療效比較 觀察組臨床改善時間低于對照組，治療組的治愈率及總有效率高于對照組，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組患兒臨床改善時間及療效比較 n=150

2.6 血清指標與臨床指標的相關性分析 出生后72 h，對觀察組患者進行血清cTnT、CK-MB與性別、胎齡、出生體重、分娩方式、吸氧、多巴胺使用、動脈導管直徑、左心室射血分數、短軸縮短率、左心室舒張末期容積等臨床數據進行相關性分析，顯示cTnT水平與動脈導管內直徑呈正相關(P<0.05)，而CK-MB與性別、胎齡、出生體重、均呈顯著相關(P<0.05)。見表7。

表7 觀察組血清指標與臨床指標相關性分析

3 討論

目前關于早產兒 PDA內科治療的基本方案通常是進行靜脈注射或口服吲哚美辛[9,10]。布洛芬和吲哚美辛都屬于一種前列腺素合成酶抑制劑，通過對前列腺素合成酶活性進行抑制從而減少循環中前列腺素分泌水平，從而加快動脈導管平滑肌收縮和閉合[11]。吲哚美辛屬于最早使用的藥物，其應用歷史已經超過20年，且其口服制劑很難溶于水，進而抑制血小板功能障礙，對胃腸道造成較大的刺激性，且作用劑量很不統一，因此很不適合在早產兒中進行應用[12，13]。另外吲哚美辛對環氧化酶-1具有很強的抑制作用，因此可能對新生兒的腎功能引發較大的損害[14]。

布洛芬是近年使用早產兒PDA治療的常規藥物，口服給藥與靜脈給藥的治療效果比較統一，能夠通過降低主動脈與肺動脈之間的壓力差，促進動脈導管更快的關閉，布洛芬在給藥后血中的半衰期大概時間為1 d，用藥間隔期為1 d較為合適，而且PDA早產兒的導管關閉率與布洛芬用藥劑量具有直接關系[15]。近年國內外已經逐漸將布洛芬于早產兒PDA 的治療上進行應用，目前已經獲得了很好的治療效果，其關閉率可以高達 73.0%～95.5%[15,16]。有專家認為治療早產兒PDA，口服布洛芬安全、有效，且用藥便捷，只有很少比例的新生兒出現合并可逆性喂養不耐受以及暫時性的少尿等不良反應[16,17]。研究結果發現，觀察組不良反應發生率明顯低于對照組，觀察組少尿、血肌酐>140 μmol/L、上消化道出血、喂養不耐受發生率均明顯低于對照組，治療1個療程后，觀察組的血小板計數、血漿PGE2水平以及血清NT-probe水平明顯低于對照組，說明與吲哚美辛比較，口服布洛芬的安全性更佳，能夠通過抑制前列腺素水平來提升導管平滑肌細胞收縮，從而使動脈導管的功能性關閉。新生兒口服布洛芬能夠促使NT-probe濃度的變低，促使心腔壓力變弱，緩解心臟的負擔，從而對其心功能進行改善，預防心功能不全等并發癥的出現[18]。NT-probe還能夠對動脈導管的血流量以及PDA的嚴重程度進行直接反應，在臨床治療中，對NT-probe水平進行持續動態的監測可以幫助醫護人員盡快的評估病情的嚴重性，從而進行早期的干預治療[19]。本研究發現2組患兒進行布洛芬和吲哚美辛治療后，均具有較好的臨床療效，但其中布洛芬臨床療效略優。但本研究還具有一定的局限性，例如沒有根據不同胎齡新生兒進行有針對性的比較。

心肌酶譜是一種檢測心肌狀態的生化指標，在機體的心臟和其他組織細胞內，這些酶都大量存在，尤其在心肌中的含量最高，屬于反映心肌細胞完整性的重要指標[20-22]。CK-MB屬于心肌酶譜中十分關鍵的一類，CK-MB含量在心肌細胞胞漿內最多，在其他組織中，CK-MB含量都較少。如果對心肌細胞造成了損傷，則會引發CK-MB活性的增加，一般在6～8 h后，CK-MB的水平會逐漸升高，峰值一般會在受損后24 h后出現，在48 h后CK-MB會基本消失，與CK的活性進行比較，CK-MB改變更快，靈敏性更佳[23-25]。肌鈣蛋白又被稱之為心肌肌蛋白(cTn)，屬于一類特殊的的心肌纖維蛋白，廣泛在心肌細胞內分布，當心肌細胞時出現損傷時，cTn則會進入到血液中[26-28]。在健康人的血液中，cTnT和cTnI基本不表達或者表達較少，這是由于心肌細胞膜沒有出現損傷，cTnT以及cTnI不可以穿過細胞膜到血液中，而新生兒出現窒息后會導致心肌缺血以及缺氧，這會對心肌細胞膜造成損傷，cTnT和cTnI可以通過受損的細胞膜進入到血液內，同時會明顯提升蛋白酶的活性，因此cTnT和cTnI是一種能夠檢測心肌是否出現損害的靈敏標志物[29，30]。本結果表明，2組治療后與治療前比較，CK-MB及cTnT水平明顯降低，2組治療后進行比較，治療組CK-MB及cTnT水平明顯低于對照組。由此可見，采用布洛芬治療NRDS誘發PDA者，能夠明顯降低血清CK-MB、cTnT水平，可能是由于布洛芬具有直接抑制病毒的效果、以及減少細菌的增殖能夠有關。此外，本研究表明，在出生后72 h，對布洛芬治療組患兒進行血清cTnT、CK-MB與性別、胎齡、出生體重、分娩方式、吸氧、多巴胺使用、動脈導管直徑、左心室射血分數、短軸縮短率、左心室舒張末期容積等臨床數據相關性分析，顯示cTnT水平與動脈導管內直徑呈正相關；而CK-MB與性別、胎齡、出生體重、均呈顯著相關。

綜上所述，口服布洛芬治療早產兒 NRDS 并 PDA 十分安全有效，且對于NRDS 并PDA患兒，能夠明顯改善其血清cTnT及CK-MB水平，值得臨床推廣。