BRCA1基因突變的1例晚期卵巢癌患者合并FN的診治體會

劉子瑋，陳玉瑩，蘭曉卉，賈 妍

(吉林大學第二醫院 婦產科，吉林 長春130041)

對于晚期上皮性卵巢癌(EOC)患者而言，標準的治療模式是以手術治療為主，術后輔以鉑類為主的化療[1]。近20年來，隨著新的靶向治療藥物的不斷問世，帶來了醫學模式的轉變，化療間期的維持治療(maintenance treatment)逐漸成為卵巢癌治療的重要手段之一[2]?；熀蟮膹桶l一直以來是所有患者要面對的問題，化療間期的維持治療能明顯延長患者的無進展生存(PFS)和總生存(OS)[3]。本例患者為晚期卵巢癌患者，經滿意的腫瘤細胞減滅術后，輔以三線化療，現口服奧拉帕利維持治療。本研究對此例患者的病例資料進行回顧分析，發現該患者的骨髓抑制較重，多次出現粒細胞缺乏伴發熱(FN)，現將該患者的診治經過進行回顧性分析，旨在為晚期卵巢癌的診治提供一些借鑒，報道如下。

1 一般資料

患者，女，44歲，2015-02-25因“下腹痛半個月，檢查發現卵巢瘤14天”入院，入院婦科檢查觸及左側附件區大小約4.0 cm×3.0 cm×3.0 cm的囊性包塊；右側附件區大小約9.0 cm×8.0 cm×8.0 cm的囊性包塊。婦科彩超：左側附件區見3.9 cm×3.4 cm低回聲，形態規則，界限清。右附件區見8.6 cm×7.9 cm非純囊，形態規則，界限清。盆液4.0 cm。CA125>500 U/ml，臨床診斷：卵巢腫瘤。于2015年02月26日行剖腹探查術，術中見：中等量血性腹水，約500 ml，留取腹水送檢脫落細胞。見右側卵巢不規則增大，大小約6.0 cm×7.0 cm×7.0 cm，表面尚光滑。左側卵巢不規則增大，大小約3.0 cm×4.0 cm×4.0 cm，表面破潰可見菜花樣結節。膀胱反折腹膜及直腸子宮陷凹可見彌散樣粟粒樣轉移病灶。探查上腹腔，未見轉移病灶?？焖俨±砘貓螅?雙側卵巢)中-低分化腺癌，考慮為高級別漿液性癌。術中診斷：卵巢惡性腫瘤晚期，與家屬溝通后決定行全子宮及雙側附件切除術、盆腔淋巴結切除術、大網膜切除術、闌尾切除術、滿意的腫瘤細胞減滅術，手術順利，腫瘤達到無肉眼殘留(R0)。術后病理回報：(雙側卵巢)中-低分化腺癌，免疫組化染色結果支持高級別漿液性癌。雙側輸卵管內見高級別漿液性癌，大網內見癌浸潤，盆腔淋巴結未見癌轉移。腹水有極少量異型細胞，符合腺癌。臨床診斷：卵巢漿液性腺癌ⅢA2期(FIGO 2013)。

2 治療經過

該患者經滿意的腫瘤細胞減滅術，達到R0，術后恢復良好，予以TC(脂質體紫杉醇+卡鉑)方案化療8個療程，達到完全緩解(CR)。在化療期間患者出現Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制7次，根據患者情況給予重組人粒細胞刺激因子、預防感染等對癥治療，并減低化療劑量(卡鉑AUC=5減至4)，化療過程非常艱難，患者達到CR。

一線化療結束后每3個月復查一次。18個月后該患出現復發，為鉑敏感復發，繼續給予TC方案化療6程，并加用貝伐單抗靶向化療，此次化療期間患者6次均出現Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制，給予重組人粒細胞刺激因子、預防感染等支持、對癥治療，化療結束后患者達到-CR-。

二線TC方案化療結束后，繼續給予貝伐株單抗靶向維持治療。7個月后再次復發，考慮到此次復發的無鉑間期(without the platinum interphase)較短，改用脂質體多柔比星單藥化療，共7次?；熎陂g患者僅出現Ⅱ度骨髓抑制，也說明不同化療方案發生FN的風險不同。經7次脂質體多柔比星化療后，CA125降至446.80 U/ml，患者耐受性極差，強烈要求終止化療，停藥后2個月CA125>1000 U/ml，考慮為腫瘤未控。2018年10月01日起予以口服奧拉帕利(300 mg，BID)靶向維持治療， 3個月后CA125降至66.20 U/ml，副反應較輕，主要是乏力，可以耐受，骨髓抑制未再出現，至今一般狀態良好，仍在定期隨診中。

3 討論

復發性卵巢癌治療的總體目標是盡量延緩無進展生存和總生存的時間[4]。伴隨化療的骨髓抑制嚴重影響著患者的生存及生活質量，不僅住院治療的時間和費用因骨髓抑制明顯延長[5]，更主要的是化療劑量的減低將影響療效。

首先，本研究對此例卵巢腫瘤患者的病例資料進行研究分析，結果顯示，理想的腫瘤細胞減滅術(R0)+TC方案8次化療后患者達到完全緩解，患者無進展生存期為18個月?；颊叩谝淮螐桶l后繼續使用TC方案仍然有效，并加用貝伐單抗靶向治療， NCCN指南推薦用貝伐單抗作為復發性卵巢癌的靶向治療及CR或PR后的維持治療[6]?；颊叩牟∏檫M展情況與血清CA125的水平完全吻合(見圖1)。第二次復發的PFS縮短為7個月，為延長患者的無鉑間期遂于第二次復發后采用脂質體多柔比星單藥化療。后患者行基因檢測后證實存在BRCA1致病突變(p.T963fs雜合種系移碼突變)，改用奧拉帕利靶向治療，CA125下降較明顯。奧拉帕利是一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]抑制劑，在卵巢癌中的維持治療為當前卵巢癌的研究熱點[7]。奧拉帕利維持治療能顯著提高鉑敏感復發性卵巢癌患者的PFS,主要來自于Study19和SOLO 2兩項國際多中心注冊臨床研究[8]。根據目前已報道的數據,3個PARP抑制劑的不良反應存在差異,各有優缺點，使患者脫離住院周期化療的痛苦，依從性好，生活質量得以提升。

圖1 患者在治療的全程中血清CA125的變化情況

其次，腫瘤病人由于免疫能力的相對缺陷，或化放療后免疫功能受損，機體抵抗力下降，易并發各種感染，是并發感染的高危人群[9]。骨髓抑制為最重要的化療血液學毒副作用。因骨髓抑制導致的FN對于患者的化療方案的足量、規范化用藥均有著極其不利的影響[10]，治療方案及時給予rhG-CSF。該患后期改用聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)，PEG-rhG-CSF是在重組人粒細胞刺激因子(rhG-CSF) 的氨基酸序列N末端共價結合聚乙二醇(PEG) 而形成的一種蛋白質，半衰期(t1/2) 為48 h,較傳統rhG-CSF半衰期明顯延長[11]，血藥濃度持續穩定，每個化療周期僅注射一次，臨床效果較優[12]。

綜上，卵巢癌的治療任重道遠，新藥研發對于患者的生存狀況至關重要。Ⅱ-Ⅳ期的卵巢癌患者，在一線含鉑化療有效后(完全緩解和部分緩解),推薦使用奧拉帕利進行一線維持治療；對鉑敏感復發的卵巢癌患者,在二線及以上含鉑化療有效后(完全緩解和部分緩解),推薦使用三種PARP抑制劑之一進行二線維持治療,可顯著延長患者的無進展生存時間[13]，而化療過程中的骨髓抑制問題，則需要如PEG-rhG-CSF等輔助藥物的保駕護航[14]。此病例于三線化療不理想的狀態下使用奧拉帕利且效果尚佳，為復發型卵巢癌的治療提供了借鑒。