恩度聯合順鉑胸腔內灌注治療非小細胞肺癌大量惡性胸腔積液的臨床觀察

徐 敏，陳永發，胡建新 （佛山市南海區人民醫院，廣東佛山 528200）

惡性胸腔積液(MPE)是指胸膜的原發或繼發惡性腫瘤引起的胸腔積液。MPE最常見的原因為肺癌，且肺癌所致MPE生存期最短[1-2]，肺癌常見的病理類型為非小細胞肺癌(NSCLC)。大量MPE常常壓迫心肺引起胸痛、胸悶、氣促、呼吸困難，甚至出現呼吸循環衰竭死亡[3]。所以控制NSCLC合并MPE對于改善生活質量、提高生存率至關重要。近年多項研究表明重組人血管內皮抑制素(recombinant human endostatin, Endostar，恩度)漿膜腔灌注在控制漿膜腔積液方面療效顯著，但在NSCLC并發大量MPE的研究尚缺乏大規模、多中心的Ⅲ期臨床研究。本研究通過隨機分組，觀察恩度聯合順鉑胸腔灌注治療NSCLC合并大量MPE的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

選擇2019年1月1日－2019年9月1日我院收治的NSCLC合并大量MPE患者為研究對象。納入標準：(1)病理確診為NSCLC，且胸腔積液證實為惡性；(2)并發大量胸腔積液，初次治療或既往腔內給予常規化療藥物和/或生物反應調節劑無效；(3)Karnofsky 功能狀態評分(KPS)50 分以上；(4)預計生存期超過2個月；(5)血常規、生化常規、凝血功能及心電圖等常規檢查未見明顯異常；(6)距離大手術4周以上；(7)自愿入組，簽署知情同意書，依從性好，配合隨訪。排除標準：(1)終末期患者；(2)出血傾向；(3)1個月內使用過其他研究藥物或同時入組其他臨床研究；(4)其他惡性腫瘤引起MPE；(5)包裹性胸腔積液；(6)有精神疾病者。入選40例患者，按隨機數字法分為順鉑單藥組和恩度順鉑組，每組20例。順鉑單藥組男14 例，女6 例；中位年齡66歲；腺癌17例，鱗癌3例。恩度順鉑組男13 例，女7例；中位年齡66歲；腺癌16例，鱗癌4例。兩組在性別、年齡、病理類型方面具有可比性(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均B超定位后穿刺置管或引流，在盡可能將胸腔積液引流干凈后給藥。恩度順鉑組：恩度60 mg/次，第1、4天；順鉑40～50 mg/次，第2、5天胸腔灌注。順鉑單藥組：順鉑40～50 mg/次，第1、4天胸腔灌注。兩組均接受2個療程，兩療程間隔3～4周。采用超聲檢查進行療效評估，首次評估在1個療程結束后、第2療程開始前3 d 內進行，第2次評估在第2療程結束后3～4周進行，以后每3～4 周進行1次評估，并觀察癥狀、體征、不良反應、生活質量等，常規檢測患者的心電圖、生化及血象、凝血功能變化。所有患者隨訪至2019年10月30日。

1.2.2 療效評價 (1)主要觀察指標：胸腔積液變化情況采用超聲檢查，根據WHO標準，分為完全緩解(CR)：積液完全消失并持續4周以上；部分緩解(PR)：積液減少50%以上，持續4周；疾病穩定(SD)：積液減少不足50%，或增加未超過25%；疾病進展(PD)：積液增加超25%以上； (CR+PR)計算客觀有效率(ORR)，(CR+PR+SD)計算疾病控制率(DCR)。(2)次要療效指標：包括疾病進展時間(TTP)、生活質量(QOL)、KPS及藥物不良反應。TTP定義為治療開始至首次發現PD的時間。QOL 參照KPS變化，改善：KPS增加≥10分，穩定：KPS 增加<10分，降低：KPS減少≥10分。藥物不良反應參照美國國家癌癥研究常見毒副反應標準NCI-CTCAE 3.0版。

1.3 統計學處理

采用 SPSS 20.0 統計軟件進行數據處理，定量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗；等級分類資料用秩和檢驗。TTP采用Kaplan-Meier法評估，差異用Log-rank檢驗，并繪制疾病進展曲線。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

恩度順鉑組的近期療效優于順鉑單藥組(P<0.05)，ORR高于順鉑單藥組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組的治療療效 例(%)

2.2 生存情況

恩度順鉑組中位疾病進展時間為139 d(95%CI：93.5～184.5)，明顯長于順鉑單藥組的55 d(95%CI：44.5～65.5，P=0.014)，見圖1。

圖1 兩組TTP Log-rank生存分析

2.3 生活質量

恩度順鉑組生活質量優于順鉑單藥組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組生活質量改善情況 例(%)

2.4 不良反應

恩度順鉑組出現胃腸道反應17例、白細胞下降16例、血小板下降17例、全身乏力16例；順鉑單藥組分別為18、18、19和17例，兩組的差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

MPE是肺癌患者的常見并發癥，約65%的肺癌患者在初治及疾病發展過程中出現MPE[4]。MPE一旦出現，通常提示已出現局部轉移或全身擴散，預后差[5]，因此改善患者的預后及生存質量成為NSCLC合并MPE治療的難點。血管內皮生長因子(VEGF) 水平升高、腫瘤新生血管生成等是胸腔積液形成新的重要機制[4-6]。恩度作為目前上市的高效的血管生成抑制劑，可調節腫瘤細胞表面VEGF表達及活性[7]， 誘導腫瘤血管正?；痆8]，從而改善胸腔積液狀況。

楊閩潔等[9]M eta分析及秦叔逵等[10]一項全國多中心Ⅲ期臨床研究提示恩度與順鉑在胸腔或漿膜腔灌注治療中具有協同作用，較順鉑單藥能明顯提高惡性胸腔或漿膜腔積液患者的ORR和QOL，延長TTP，不加重毒副反應。近年多項研究報道恩度聯合順鉑胸腔內灌注ORR為58.10%～84.38%，順鉑單藥胸腔內灌注ORR為36.60%～53.33%[11-13]。秦叔逵等[10]Ⅲ期臨床研究恩度聯合順鉑治療血性胸腔積液的ORR高達88.88%。本研究恩度聯合順鉑胸腔內灌注ORR為80.0%，順鉑單藥組為45.0%，與報道基本相符，提示順鉑聯合恩度胸腔內灌注治療NSCLC合并大量MPE療效有協同增效作用，優于順鉑單藥。

本研究恩度順鉑組患者的中位TTP為139 d，順鉑單藥組為55 d，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，提示對于NSCLC合并大量MPE的患者，恩度聯合順鉑胸腔內灌注較順鉑單藥更能延長其TTP。

改善QOL方面，本研究顯示恩度順鉑組較順鉑單藥組高 (P<0.01)，不良反應則與順鉑單藥組差異無統計學意義(P>0.05)，提示恩度聯合順鉑治療后患者可獲得更高的QOL，且不增加明顯毒副反應。

綜上所述，與順鉑單藥相比，恩度聯合順鉑胸腔內灌注治療NSCLC合并大量MPE可獲得更好的ORR，延長疾病進展時間，改善生活質量，不增加不良反應，值得臨床進一步推廣。