達格列凈對血糖控制不佳的2型糖尿病患者血糖波動的影響

高芳芳，張萍，鐘興，杜益君，潘天榮

安徽醫科大學第二附屬醫院，合肥230601

糖尿病患者因胰島β細胞功能受損，同時受藥物、飲食運動不規律和胰島素抵抗等影響，全天的血糖變異性較大[1]。血糖波動是心血管疾病、糖尿病視網膜病變、周圍神經病變等糖尿病慢性并發癥的危險因素，大幅度血糖波動對糖尿病并發癥的危害可能超出持續的高血糖水平，因此需要嚴格控制血糖，減少血糖波動。糖化血紅蛋白(HbA1c)作為血糖控制情況的“金標準”，能夠反映近2～3個月內血糖平均水平，但是無法反映血糖波動情況[2]。動態血糖監測系統是目前評估血糖波動的主要手段，可連續監測皮下組織液中葡萄糖的濃度，實時記載血糖水平的變化趨勢，更直觀地反映血糖波動情況[3]。達格列凈為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑，通過抑制腎臟葡萄糖的重吸收促進尿糖排泄而降低血糖[4]，但其在穩定血糖波動方面的研究較少。本研究針對血糖控制不佳的2型糖尿病(T2DM)患者加用達格列凈，采用動態血糖監測系統觀察達格列凈對血糖波動的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選標準：符合1999年WHO制定的T2DM診斷標準；糖尿病病史>6個月；采用胰島素常規或強化治療聯合2種不同作用機制的口服降糖藥3個月以上，血糖控制不佳，HbA1c>7%；近3個月內未使用過α-葡萄糖苷酶抑制劑(AGI)及SGLT2抑制劑。排除標準：有藥物禁忌證；妊娠期糖尿病和特殊類型糖尿??；嚴重心腦血管病變和嚴重肝腎功能損害；合并糖尿病急性并發癥；反復尿路感染或生殖道感染。選擇2018年1月～2019年7月我院收治的符合上述條件的T2DM患者40例，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各20例。觀察組男11例、女9例，年齡(52.68±9.91)歲，病程(8.47±5.98)年；對照組男10例、女10例，年齡(58.26±8.91)歲，病程(11.00±4.78)年。兩組性別、年齡、病程具有可比性。本研究經醫學倫理委員會審核通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均給予飲食指導和運動干預。在維持原治療方案的基礎上，觀察組加用達格列凈(阿斯利康制藥有限公司)5～10 mg/次口服，1次/d；對照組加用阿卡波糖(德國拜耳)50～100 mg/次口服，3次/d。血糖控制目標為空腹血糖(FBG)<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)<10.0 mmol/L。根據血糖監測結果調整胰島素劑量，直到血糖達標后繼續此方案治療，共治療24周。觀察組1例因經濟因素退出，對照組1例失訪，其余38例完成24周的隨訪觀察。

1.3 BMI、血壓檢測及胰島素用量記錄 治療前后測量患者身高、體質量，計算體質量指數(BMI)。使用標準水銀柱式血壓計，晨起空腹排尿后測量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。記錄每日胰島素使用劑量。

1.4 血糖、血脂及胰島β細胞功能檢測 治療前后采集患者清晨空腹靜脈血3～5 mL，3 000 r/min離心10 min，收集血清，-20 ℃保存。采用貝克曼全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FBG)、2hPG、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)，貝克曼糖化血紅蛋白分析儀檢測HbA1c，全自動電化學發光免疫分析儀檢測空腹C肽(FC-P)、餐后2hC肽(2hC-P)，Dimension RXL Max全自動生化分析系統檢測尿酸(UA)。

1.5 動態血糖監測 治療前后行72 h動態血糖監測(美敦力公司)，通過監測皮下組織間液葡萄糖濃度，每間隔5 min記錄1個血糖值，獲得72 h血糖圖譜。①平均血糖波動幅度(MAGE)：去除所有幅度未超過一定閾值(一般為1個標準差)的血糖波動后，根據第1個有效波動的方向計算血糖波動幅度而得到的平均值。②血糖平均水平(MBG)及標準差(SDBG)：受試者24 h監測期間所有探頭血糖值可反映全天血糖平均水平及所有血糖值的離散程度。③最大血糖波動幅度(LAGE)：最高與最低血糖值之差。

1.6 不良反應觀察 ①低血糖：出現低血糖癥狀(心慌、手抖、出汗等)，且血糖<3.9 mmol/L為低血糖；血糖<2.8 mmol/L，或有不能自救的低血糖，或出現不同程度的意識障礙為嚴重低血糖。②生殖道感染：伴或不伴有尿頻、尿急、尿痛等癥狀，尿常規提示白細胞酯酶陽性、細菌計數明顯高于正常值，或尿培養陽性。③肝腎功能異常：肝酶升高，谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶升高至正常上限3倍為肝功能異常；血肌酐進行性升高、eGFR降低等為腎功能異常。

2 結果

2.1 兩組BMI、血壓及胰島素用量比較 見表1。

表1 兩組治療前后BMI、血壓及胰島素用量比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05。

2.2 兩組血糖、血脂及胰島β細胞功能比較 見表2。

表2 兩組治療前后血糖、血脂及胰島β細胞功能比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05。

2.3 兩組治療前后動態血糖監測結果比較 見表3。

表3 兩組治療前后動態血糖監測結果比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05。

2.4 兩組不良反應比較 兩組均未發生嚴重低血糖事件，未見肝腎功能異常。觀察組出現低血糖5例、生殖道感染2例，對照組分別為8、0例，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。3 討論

血糖波動是指血糖水平在其高峰與低谷之間變化的不穩定狀態，主要通過激活氧化應激通路，加劇慢性炎癥反應造成血管損傷，增加糖尿病慢性并發癥的發生風險。餐后高血糖和低血糖是導致糖尿病患者血糖波動的重要因素[5]。α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍類、格列奈類、中速效人胰島素類似物等均可降低餐后高血糖，防止血糖大幅度波動。但隨著糖尿病病程延長，胰島功能耗竭，胰島素抵抗增強，降糖藥物的降糖效能會減弱。達格列凈是一種新型降糖藥物，其降糖作用不依賴于胰島素分泌，而是通過抑制SGLT2阻滯腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄而降低血糖[6]，因此低血糖發生風險低；同時抑制部分腸道SGLT1，明顯降低餐后高血糖水平，達到平穩降糖的目的。此外有研究指出，SGLT2抑制劑能降低8-異前列腺素F2α及炎癥因子的表達而控制血糖波動[7]。

由于達格列凈的降糖作用不依賴胰島素分泌，因此可用于T2DM的任何階段，也可單獨或與其他藥物聯用增強降糖效果[8～10]。本研究結果顯示，兩組治療后FBG、2hPG及HbA1c、BMI、SBP、DBP、每日胰島素總劑量均下降，且觀察組顯著低于對照組。表明達格列凈在降糖、減重、降壓方面療效顯著，還能減少胰島素用量。

有研究表明，達格列凈可通過促進腸降血糖素分泌、葡糖激酶合成等途徑保護胰島β細胞功能[11]。達格列凈能快速降糖，使得血糖水平控制平穩，胰島細胞得以休息，進而改善胰島β細胞功能。本研究結果顯示，兩組治療后FC-P、2hC-P均上升，且觀察組顯著高于對照組。表明達格列凈能顯著改善胰島β細胞功能。觀察組UA、TC、TG均較治療前下降，對照組無明顯變化，顯示達格列凈還具有降低尿酸、調節血脂的作用。

諸多臨床研究比較達格列凈治療前后對血糖控制不佳的T2DM患者血糖波動的影響，結果證明達格列凈能顯著降低2型糖尿病患者MAGE或MBG，控制血糖波動[12～14]。本研究結果顯示，兩組治療前的動態血糖監測指標比較無明顯差異，治療后兩組MAGE、MBG、SDBG、LAGE均下降，且觀察組低于對照組。表明達格列凈在控制血糖波動方面優于對照組。

達格列凈具有非依賴胰島細胞功能和胰島素敏感性而降糖的機制，單藥治療很少發生低血糖，但與胰島素或胰島素促泌劑合用會增加低血糖風險，故與這兩類藥物合用時，需減少胰島素或胰島素促泌劑的用量。使用達格列凈后出現的泌尿生殖道感染，多與尿糖排泄增加、高糖促進病原微生物的滋生繁殖相關，可通過常規治療緩解，建議多飲水、保持清潔衛生等。本研究中，兩組不良反應比較無統計學差異，表明達格列凈聯合使用未增加不良反應的發生，安全性較高。

綜上所述，達格列凈治療血糖控制不達標的T2DM患者，不僅可有效調節血糖，控制血糖波動及胰島β細胞功能，減少每日胰島素用量，還能降低血壓、體質量、尿酸、血脂等，達到多重獲益，且不會明顯增加不良反應，有助于糖尿病的綜合管理調控。