耐多藥肺結核臨床治愈患者CT隨訪轉歸征象的研究

張培澤 付亮 譚潔 王玉香 陳濤 鄧國防

我國是全球第二大結核病高負擔國家，耐多藥肺結核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)形勢十分嚴峻[1-2]。與敏感結核病相比，MDR-PTB的診斷治療存在困難。MDR-PTB患者往往因藥品不良反應多和對藥品耐受性差等問題，導致病情遷延反復，治療效果欠佳[3-4]；因而肺部病灶往往呈現反復損傷-修復的過程，部分患者即使達到臨床治愈的標準，肺部往往殘留多發空洞、支氣管擴張、毀損肺等多種肺損傷表現，嚴重影響患者的生存質量[5]。目前，對于MDR-PTB患者在臨床治愈后肺部影像學檢查的轉歸分析鮮有報道，本研究收集深圳市第三人民醫院經規范化療達到臨床治愈標準且2年內未復發的42例MDR-PTB患者，對其自治愈停藥時起至隨訪24個月時的CT隨訪征象轉歸情況進行回顧性分析，比較初治及復治MDR-PTB患者臨床治愈后肺部CT隨訪各類征象的檢出率，探討其轉歸特點。

材料和方法

一、研究對象

回顧性分析深圳市第三人民醫院2012年3月至2018年3月經規律治療并完成療程，符合臨床治愈標準，2年內通過病原學檢測顯示未復發(痰液或肺泡灌洗液結核分枝桿菌培養均為陰性)的42例MDR-PTB患者作為研究對象。42例患者中，初治患者(初治組)18例，復治患者(復治組)24例；男19例，女23例；年齡22～64歲，平均(33.6±8.6)歲；并發糖尿病3例，并發乙型病毒性肝炎4例。所有患者每月進行痰結核分枝桿菌涂片和培養檢查，達到臨床治愈標準后停止治療，均進行了24個月的規律隨訪。臨床治愈標準參考文獻[6]。

二、研究方法

1. 研究內容：回顧性分析42例患者在停藥時、停藥12個月、停藥24個月3個時間點的3次CT檢查資料。比較3個時間點患者肺部CT征象的轉歸，以及在各個檢查時間點初治、復治患者CT征象的差異。

2. 肺部CT檢查方法及判讀方法：所有檢查均采用日本東芝64排螺旋CT掃描儀進行胸部掃描。掃描范圍：深吸氣，在屏氣狀態下從肺尖部掃描至橫膈。掃描參數：管電壓110 kV，自動管電流。常規層厚5 mm，間隔5 mm。由2名副高級及以上職稱放射科醫師和1名耐藥結核科主任醫師集中閱片，采用遞進讀片法(主要觀察吸收好轉病變)和倒溯讀片法(主要觀察不可逆損傷病變)相結合，了解肺部病灶的演變特點，意見不一致時，以多數意見作為最終判定結論。

3. 觀察指標：依據《肺結核活動性判斷規范及臨床應用專家共識》[6]，判斷征象如下：(1)活動性征象。包括多發性結節狀病灶，片狀、云絮狀及大葉性肺實變，團塊狀陰影等滲出性和浸潤性為主的病變。(2)穩定性征象。包括邊界清晰銳利致密的結節及斑塊狀病灶、鈣化灶、纖維條索狀病灶、肺氣腫及治療后殘留的凈化性空洞等，伴有胸膜和(或)縱隔淋巴結鈣化。(3)不確定性征象。包括毀損肺、肺不張、結核瘤、斑塊狀等尚未完全鈣化的病變等。由于每例患者每個時間點活動性征象、穩定性征象和不確定性征象可以同時存在，因此，只要存在一種征象，該征象作為計數資料即被納入分析。

三、統計學處理

采用SPSS 21.0統計學軟件進行統計學分析?；颊哒飨蟮难葑儾捎妹枋龇ńy計。計數資料使用“例”或“百分率(%)”表示。治療結束時與隨訪過程中CT征象檢出率的比較、初治與復治患者CT征象的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、不同時間CT隨訪轉歸征象比較

對42例臨床治愈患者采用連續性CT隨訪的征象進行對比觀察。在停藥時、停藥12個月時和停藥24個月時，患者肺部活動性征象的檢出率分別為57.1%、42.9%和31.0%，穩定性征象的檢出率分別為69.0%、81.0%和83.3%，不確定性征象的檢出率均為40.5%，組間比較差異均無統計學意義(表1)。典型病例CT隨訪的轉歸征象見圖1～9。

二、初治、復治組患者CT征象比較

對初治組與復治組患者停藥時、停藥12個月時和停藥24個月時的CT征象進行比較。停藥時，兩組患者活動性征象、穩定性征象和不確定性征象的檢出率組間比較差異均有統計學意義。停藥12個月時，兩組患者活動性征象和穩定性征象的檢出率差異均無統計學意義，不確定性征象的檢出率差異有統計學意義。停藥24個月時，兩組患者活動性征象和穩定性征象的檢出率差異均無統計學意義，不確定性征象的檢出率差異有統計學意義(表2)。

表1 42例患者不同CT征象在不同時間點的檢出率比較

表2 3個隨訪時間點的不同CT征象在兩組患者中的分布

圖1 患者，男，63歲，復治患者。停藥時肺部存在斑片、結節、條索狀病灶及毀損肺等多種活動性、穩定性及不確定性征象 圖2 患者，男，42歲，復治患者。停藥12個月時肺部存在高密度結節、條索狀病灶等穩定性征象，以及毀損肺等不確定性征象 圖3 患者，女，43歲，復治患者。停藥24個月時不確定性征象“毀損肺”持續存在 圖4～6 患者，女，28歲，復治患者。圖4、5、6分別為停藥時、停藥12個月時、停藥24個月時CT掃描圖像，顯示不確定征象“左上肺薄壁空洞”持續存在 圖7～9 患者，男，32歲，初治患者。圖7、8、9分別為停藥時、停藥12個月時、停藥24個月時CT掃描圖像，顯示肺部邊界模糊結節、條索、片狀實變逐漸趨于穩定

討 論

病原學檢查一直是肺結核診斷和治療轉歸評價、疾病復發評價的主要手段，而影像學檢查則在評價肺結核病變范圍、嚴重程度等方面發揮重要作用，二者在肺結核的診治過程中互為補充、相得益彰[7-10]。研究表明，肺結核復發主要發生在停藥后2年內[11]，故2年內的動態觀察與隨訪十分重要。尤其是細菌學陰性而影像學表現沒有完全達到穩定征象時，對臨床醫生判斷其有無活動性是一大考驗。因此，關注停藥后患者影像學的轉歸具有重要的臨床提示意義。

本研究對臨床治愈的MDR-PTB患者進行CT隨訪連續觀察，發現在達到臨床治愈標準時，部分患者肺部CT檢查顯示仍存在活動性征象(57.1%)，包括團片狀實變影、結節狀影、樹芽征；部分患者肺部CT掃描顯示仍存在不確定性征象(40.5%)，但活動性征象在隨訪24個月中逐漸趨于穩定，表現為結節狀病灶邊界更加清晣，鈣化逐漸形成，病灶呈現纖維增殖性改變。而不確定性征象在隨訪24個月持續存在，這些不確定征象主要包括薄壁肺空洞、未鈣化穩定的斑塊狀病灶、毀損肺、胸膜增厚、肺不張，提示MDR-PTB患者的CT征象轉歸滯后于細菌學轉歸，而并非實際意義上的臨床未治愈情況。但肺部嚴重的結構破壞在疾病達到臨床治愈后仍持續存在、難以逆轉，這一點與敏感肺結核患者治愈后影像學的轉歸相似[12]；這些征象的持續存在提示肺功能出現不可逆損傷，患者生活質量下降[13]。

既往研究表明，復治肺結核患者往往由于病情遷延，肺部殘留較多的不可逆改變[14]；而MDR-PTB患者由于病情更加難以控制，影像學檢查往往呈現多發樹芽征、多發空洞等活動性破壞性病變伴隨結節、條索等修復征象并存的慢性進展的過程[15-18]。本研究發現在達到臨床治愈停藥時，僅33.3%的初治患者肺部存在活動性征象，而75.0%的復治患者存在活動性征象，這一點提示在首次診斷肺結核時即進行MDR-PTB的診斷及使用有效的抗結核藥品治療方案能夠盡早控制肺部炎癥反應，促進病情穩定；另一方面，83.3%的復治患者在停藥時肺部存在穩定性征象，高于初治患者，這些征象可能部分是初次治療結核病時損傷修復遺留的征象，但同時也提示復治MDR-PTB患者在肺部滲出、壞死、空洞形成的同時存在纖維化、鈣化等損傷修復的病理過程，符合結核病作為慢性感染性疾病，在與機體免疫系統斗爭過程中損傷與修復并存的病理特點[19]。在停藥時、停藥12個月、停藥24個月時，無論是初治患者還是復治患者，不確定征象持續存在，且復治患者不確定征象明顯多于初治患者。本研究中復治患者占57.1%，這些患者在啟用新方案治療之前已經反復多次治療，病情遷延不愈，結構性肺實質破壞已經存在；因此，與初治MDR-PTB患者相比，復治MDR-PTB患者肺部將殘留更多的毀損肺、肺不張等不確定性病變，提示盡早進行MDR-PTB診治可能在減少肺部不可逆損傷方面可發揮重要作用。

本研究存在如下幾點不足，一是本研究屬于單中心小樣本回顧性研究，由于時間跨度長，隨著國內外化療方案的進展，每例患者使用的MDR-PTB治療方案并不完全一致，可能對影像學判斷有一定的影響。二是并發癥少，并發糖尿病的患者僅3例，未能評價并發糖尿病的存在對影像學轉歸的影響。三是未能分析治療中病原學轉陰時間的早晚對影像學轉歸的影響。這些不足之處，今后尚需做進一步研究。

綜上所述，MDR-PTB患者在達到臨床治愈標準后，肺部的影像學征象的進展模式仍以進一步修復損傷為主要表現，影像學的好轉滯后于臨床及細菌學。復治MDR-PTB患者肺部將遺留更多不可逆結構破壞，提示爭取MDR-PTB的早期診斷并使用有效的治療方案能減少肺部不可逆損傷的發生。與初治MDR-PTB患者比較，復治MDR-PTB患者肺部影像學檢查將顯示更多不確定征象。上述征象的發現，有望為臨床治療帶來一定的參考價值和借鑒作用。