頭孢哌酮舒巴坦(舒普深)延長及持續輸注在綠膿桿菌肺炎中的療效對比研究

李小玲，董利民，廖 潔，喻春紅

(1.萍鄉市人民醫院 a.呼吸內科；b.檢驗科，江西 萍鄉 337000；2.浙江省臺州市中醫院感染科，浙江 臺州 318000)

綠膿桿菌肺炎是臨床較為常見的一種嚴重的肺部感染性疾病，尤其在伴有慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、肺囊性纖維化等肺部基礎疾病以及免疫力低下患者中多發。綠膿桿菌對于多種抗生素具有較高的耐藥性，臨床治療困難、病死率高。問題的關鍵是尋找有效的治療藥物以及治療方案。目前，抗菌治療的原則不僅僅是合理用藥，隨著多重耐藥問題的逐漸加劇，對抗菌治療進行優化成為抗菌治療的新方向。對抗菌治療進行優化主要是強調結合不同藥物的PK/PD特點進行個體化給藥，在充分了解患者病原菌以及流行病學的基礎上進行藥物治療，使藥物長處充分發揮，提高治療效果。本次研究旨在對綠膿桿菌肺炎患者采用3種不同給藥方式給予頭孢哌酮舒巴坦治療，并對其感染控制天數、感染控制率、細菌清除率、28天病死率及3個月內再入院率等指標進行對比分析。同時監測藥物不良反應，以期為今后的有效治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2018年1月-2019年5月我院收治的綠膿桿菌肺炎患者。納入標準：(1)符合綠膿桿菌肺炎臨床診斷標準；(2)年齡大于18歲。綠膿桿菌肺炎臨床診斷標準：(1)有慢性肺部疾病史且久咳不愈，痰量多且為黃綠膿痰或膿血痰；(2)有較長期糖皮質激素或抗生素治療史，出現發熱、呼吸道癥狀加重；(3)胸部X線或CT提示肺部病變廣泛、兩肺彌散結節狀、網狀改變或小膿腫形成；(4)痰培養檢出單一或優勢綠膿桿菌。

根據以上納入標準，共納入綠膿桿菌肺炎患者27例，根據藥物輸注維持時間長短分為3組，A組7例；B組7例，C組13例。 A組患者男6例，女1例，年齡62～87歲，平均(71.29±8.83)歲，平均體質量指數(21.89±1.98) kg·m-2，平均APACHE Ⅱ評分 (22.42±7.21)分；B組患者男5例，女2例，年齡44～78歲，平均(63.86±12.95)歲，平均體質量指數(23.45±2.58) kg·m-2，平均APACHE Ⅱ評分(23.68±5.87)分；C組患者男10例，女3例，年齡44～94歲，平均(67.69±14.74)歲，平均體質量指數(22.54±1.25) kg·m-2，平均APACHE Ⅱ評分(22.89±4.15分)。3組患者在性別、年齡、BMI指數及APACHE Ⅱ評分等方面的基線資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 不同治療方案3組患者基線資料比較

注：χ2: 計數資料采用卡方檢驗；Fa：計量資料采用單因素ANOVA檢測。

1.2方法

1.2.1A組患者接受持續泵入頭孢哌酮舒巴坦治療，具體如下：給予患者頭孢哌酮舒巴坦(國藥準字：H20020597，輝瑞公司生產，美國)治療，取3 g頭孢哌酮舒巴坦，將其溶于50 mL生理鹽水中，持續進行8 h勻速泵注，1次/8 h。

1.2.2B組患者接受延長分次泵入頭孢哌酮舒巴坦治療，具體如下：取3 g頭孢哌酮舒巴坦溶于50 mL生理鹽水中，持續進行3 h勻速泵人，1次/8 h。

1.2.3C組患者接受常規分次滴注頭孢哌酮舒巴坦，具體如下：取3 g頭孢哌酮舒巴坦，將其溶于100 mL生理鹽水中，滴注時間為30 min。1次/8 h滴注。

1.2.43組患者均進行為期14 d的治療或臨床評估顯效或治療失敗時停用，治療期間同時進行常規化痰、止咳等治療，對于存在其他感染患者可聯合使用其他抗生素治療。

1.3觀察指標(1)對3組患者感染控制天數、綠膿桿菌轉陰率、再住院率以及病死率進行統計分析，經治療后復查痰培養，若復查培養綠膿桿菌陰性則為轉陰患者。病死率統計為首次用藥后28 d內全因死亡率，再住院率是指患者出院后3個月內再次住院率。(2)對每個患者臨床療效進行評價，顯效為患者治療后臨床癥狀消失，綠膿桿菌轉陰，肺部病灶消失；有效為患者臨床癥狀明顯改善，復查綠膿桿菌陽性，肺部病灶明顯減少；無效為患者臨床癥狀加重，肺部病灶擴大，復查綠膿桿菌陽性。(3)同時分析每位患者在治療過程中的不良反應發生情況。

1.4統計學方法數據應用SPSS 18.0進行分析。3組間對比，計數進行χ2檢驗，計量采用單因素ANOVA檢測。若組間差異有統計學意義則行事后分析(LSD法)，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1感染控制天數、綠膿桿菌轉陰率、再住院率以及病死率分析3組在感染控制天數、綠膿桿菌轉陰率、再住院率以及病死率的對比分析上差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。由于樣本量較小，盡管各組間各項數據差異無統計學意義，但從統計數據可以看到，3組患者感染控制天數A組(11.29±6.63)天低于B組(12.86±9.67)天及C組(17.62±17.04)天；綠膿桿菌轉陰率A組(58.14%)高于B組(42.86%)高于C組(38.46%)；3組患者病死率A組(0.00%)低于B組(28.57%)及C組(7.69%)。

表2 3組感染控制天數、綠膿桿菌轉陰率、再住院率以及病死率對比

注：χ2: 計數資料采用卡方檢驗；Fa：計量資料采用單因素ANOVA檢測。

2.2療效分析3組患者治療有效率A組(100%)高于B組(71.4%)及C組(92.31%)；但3組間數據差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 舒普深不同治療方案3組患者治療效果的比較/n(%)

3 討 論

綠膿桿菌肺炎是由銅綠假單胞菌感染導致的肺部感染。銅綠假單胞菌又稱綠膿桿菌，是常見的非發酵革蘭氏陰性桿菌，在院內感染以及有基礎疾病比如慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、支氣管擴張、肺囊性纖維化等患者中此菌發病率較高。在歷年的CHINET細菌耐藥監測數據顯示：非發酵菌的檢出率一直占總細菌檢出率的20%以上，而其中的銅綠假單胞菌一直位居非發酵陰性桿菌的前3位[1-4]。楊青等發表的2011年中國CHINET監測數據顯示，銅綠假單胞菌占呼吸道病原體總數的16.3%[5]。其發病率如此之高，可能與銅綠假單胞菌在自然界分布廣泛，以及其具有多樣而復雜的耐藥機制有關。

CHINET銅綠假單胞菌耐藥性監測數據顯示：2005-2015年及2017年銅綠假單胞菌對頭孢哌酮舒巴坦的敏感率分別為52.2%，60.2%，54.8%，64.5%，62.5%，61.8%，62.4%，62.5%，67.2%，66.9%，67.5%，71.1%，在文獻數據中未查閱到2016年其對頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的敏感率[1-4]。以上數據顯示，銅綠假單胞菌其對頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的敏感性一直較平穩，因此， 頭孢哌酮舒巴坦可以作為治療綠膿桿菌肺炎的經驗用藥之一。

頭孢哌酮舒巴坦為時間依賴性抗生素，能否治療成功取決于頭孢哌酮舒巴坦鈉在血清中的濃度超過病原體最小抑菌濃度(MIC)的時間(即T>MIC)[6]。理論上藥物的血清濃度低于MIC，既不會誘導耐藥菌也不能有效控制病原體；如果藥物的血清濃度在最小抑菌濃度(MIC)與防細菌突變濃度(MPC)之間的話，可能出現治療有效，但同時可能導致病原體篩選出耐藥突變株；治療藥物在血清中的濃度超出防細菌變異濃度MPC(通常為MIC的4～8倍)時，既能有效控制細菌，又能防止細菌出現耐藥突變；因此，要最大程度的減少選擇性耐藥突變株的出現，就需要維持最長時間的高于防突變濃度的藥物濃度?；谝陨侠碚?，若能夠保證治療藥物24 h均維持在高于MPC的濃度，即可達到最佳抗菌療效，且可最大限度減少細菌耐藥突變?；谝陨纤幮W理論，對于頭孢哌酮舒巴坦等β-內酰胺類抗生素應采取連續給藥方式。

根據上述理論，β-內酰胺酶類抗生素的T>MIC愈長，療效愈好。已有研究[7-8]結果表明，持續滴注美羅培南(美平)的臨床效果強于分次滴注的效果；在治療MDR-PA性VAP時，持續滴注哌拉西林他唑巴坦療效也強于分次給藥的療效。然而，關于頭孢哌酮舒巴坦持續靜脈滴注給藥方式的臨床療效研究卻少見報道。

另外，銅綠假單胞菌可在細菌的表面形成生物被膜。由于生物被膜的存在，導致抗生素不能進入被膜底層的病原體內，同時會導致其對抗生素的敏感性降低。存在于被膜底層的沒有被抗生素殺滅的細菌，將會啟動抗生素的耐藥基因。如果此時抗生素的濃度降低后，這些被膜底層的細菌將會游離到被膜外面來，導致再次感染，從而導致治療失敗[9-10]。因此，針對銅綠假單胞菌生物被膜的存在，理論上持續給藥比間斷給藥可以減少耐藥菌的產生，從而減少治療失敗的機率。

本次研究對3組患者臨床療效進行分析，結果發現A組治療有效率高于B、C組，A組患者感染控制天數以及再住院率均低于B組、C組患者，綠膿桿菌轉陰率A組高于B組、C組，28天病死率A組為0，低于B組(28.57%)、C組(7.69%);均無統計學意義(P>0.05)。分析此次研究未出現陽性結果，可能是因為本次研究所納入樣本量較少導致數據之間差異不明顯。但單項數據顯示，A組治療效果優于B、C組。這一結果說明，持續輸注或延長分次輸注頭孢哌酮舒巴坦是否會縮短患者感染控制天數,提高綠膿桿菌陰轉率及降低28 d再住院率，需要增加更多的樣本量進一步論證。本次研究在用藥安全性方面進行分析，A組、B組及C組均未出現不良反應。 綜上所述，采用持續泵入頭孢哌酮舒巴坦以及延長分次輸注頭孢哌酮舒巴坦可以縮短患者感染控制天數，提高綠膿桿菌轉陰率，降低患者再次住院概率，其統計學差異需要增加樣本量進一步論證，采用持續泵入頭孢哌酮舒巴坦以及延長分次輸注頭孢哌酮舒巴坦并未增加不良反應。