度洛西汀和普瑞巴林治療糖尿病性周圍神經病理性疼痛療效與安全性比較的Meta 分析 *

韓俊萍 田如新 樊碧發 張 毅 潘 杰 劉 瑩 趙 莉 王曉星 覃旺軍

（中日友好醫院1 藥學部；3 疼痛科，北京100029；2 蘇州大學附屬第二醫院藥劑科，蘇州215004）

糖尿病性周圍神經病理性疼痛 (diabetic peripheral neuropathic pain, DPNP) 是由糖尿病或糖尿病前期導致的周圍神經病理性疼痛[1]，是一種常見的糖尿病并發癥。DPNP 的主要癥狀以雙側對稱性肢體遠端疼痛為主要特征，通常在夜間加重，嚴重影響病人的睡眠和生活質量。

目前緩解DPNP 的主要治療藥物包括三環類抗抑郁藥物如阿米替林，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑如度洛西汀，鈣通道拮抗劑如普瑞巴林等[2]。目前，美國食品藥品監督管理局(food and drug administration, FDA)已批準度洛西汀和普瑞巴林治療DPNP 的適應證。在臨床試驗中，度洛西汀和普瑞巴林治療DPNP 均被證明是安全有效的，但對比這兩種藥物治療DPNP 的療效和安全性的隨機對照試驗結果不甚一致。因此，本研究擬通過Meta分析，系統評價國內外度洛西汀與普瑞巴林治療DPNP 的療效和耐受性，為臨床用藥提供參考。

方 法

1.檢索策略

以Pubmed、Cochrane Library、Embase、知網、萬方、維普數據庫為檢索來源。中文以“度洛西汀”、“普瑞巴林”、“糖尿病痛性神經病變”、“糖尿病性周圍神經病理性疼痛”為檢索詞；英文以“duloxetine”、“pregabalin”、“diabetic peripheral neuropathic pain”作為檢索詞并同時結合自由詞且限定“randomized controlled trial”或“clinical trial”進行檢索。檢索時間截止至2019 年6 月30 日。

納入標準：①隨機對照臨床研究 (randomized controlled trial, RCT)；②明確診斷為DPNP 的病人；③研究內容為度洛西汀與普瑞巴林治療DPNP 療效或安全性對比的臨床研究；④原始研究有規范的療效和不良反應評價指標，如疼痛緩解率和不良反應發生率等。

排除標準：①動物實驗、體外實驗、歷史性對照、非隨機對照試驗、病例分析、回顧性研究和綜述性文獻等；②原始研究的病人有嚴重心、肺、肝、腎等重要器官的器質性損害，或有其他重大疾病將影響鎮痛藥的安全使用者。

2.資料收集與分析

兩位研究者獨立檢索文獻并使用統一的提取表提取資料，并進行交叉核對，如遇分歧通過討論或由第三方評價員協助解決。提取內容包括文獻作者、發表年份、干預措施、研究人群例數、研究療程和治療指標。采用Cochrane風險偏倚評估工具[3]評價文獻質量，評價內容包括隨機序列產生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結局的盲法評價、結局數據的完整性、選擇性報告研究結果及其他偏倚，結果包括低偏倚風險、偏倚風險不清楚和高偏倚風險表達。

3.統計學分析

Meta 分析由軟件Rev Man 5.3 版完成，主要評價指標是治療有效和明顯改善的病人例數（疼痛緩解≥30%為治療有效，疼痛緩解≥50%為明顯改善）和不良反應發生率（惡心嘔吐及頭暈嗜睡等）。計數資料用優勢比 (OR)，計量資料用標準化均數差 (MD)，同時計算95%可信區間 (CI)。采用卡方檢驗（檢驗水準：0.05）判斷各納入研究結果間的異質性，若P ＞ 0.05，I2≤50%，采用固定效應模型，反之，則采用隨機效應模型進行分析。

結 果

1.文獻檢索結果

初檢出62 篇相關文獻，通過閱讀標題、摘要和全文后，排除非隨機對照試驗和重復研究等，最終共有6 篇文獻[4～9]納入研究，共計1 929 例病人，文獻篩選流程見圖1。

2.納入研究的基本特征和質量評價

納入隨機對照臨床試驗的一般情況見表1。對納入的研究進行偏倚風險評估，其中3 項研究[5,6,8]報道了隨機序列的產生，2 項研究[6,8]說明了分配隱藏的具體方法，3 項研究[5,6,8]對研究者和受試者施盲，6 項研究[4～9]的結局無缺失數據或缺失不足以影響干預的效應，因此均判斷為低風險（見表2）。

3.療效分析

圖1 文獻篩選流程及結果Fig. 1 Flow diagram of literature screening and results

表1 納入研究文獻的基本特征Table 1 Baseline characteristics of the included studies

表2 納入研究的方法學質量評價Table 2 Quality evaluation of the included studies

（1）疼痛緩解≥30%的病人例數比較：在納入的研究中，有3 項研究[4,6,8]比較了度洛西汀與普瑞巴林治療DPNP 病人疼痛緩解≥30%的例數（見圖2）。異質性檢驗結果顯示，各項研究間沒有顯著異質性(P = 0.14, I2= 49%)，故采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，度洛西汀治療組與普瑞巴林治療組之間的疼痛緩解≥30%的病人例數存在顯著的統計學差異(OR = 1.53, 95%CI: 1.23-1.92, P ＜ 0.05)。數據顯示，度洛西汀的療效優于普瑞巴林。

（2）疼痛緩解≥50%的病人例數比較：在納入的研究中，有3 項研究[4,6,8]比較了度洛西汀與普瑞巴林治療DPNP 病人疼痛緩解≥50%的例數（見圖3）。異質性檢驗結果顯示，各項研究間沒有顯著異質性(P = 0.26, I2= 26%)，故采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，度洛西汀與普瑞巴林兩組之間疼痛緩解≥50%的病人例數比較結果存在統計學差異(OR = 1.48, 95% CI: 1.17-1.87, P ＜ 0.05)。數據顯示，度洛西汀的療效優于普瑞巴林。

4.安全性分析

（1）因不良事件停藥率：在納入的研究中，有5 項研究[4～8]報道了服用度洛西汀和普瑞巴林治療后各組因不良事件的停藥率（見圖4）。異質性結果顯示，各項研究間存在輕度異質性(P = 0.06, I2= 56%)，故采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，度洛西汀與普瑞巴林兩組之間因不良事件停藥率比較結果無統計學差異(OR = 1.20, 95% CI: 0.73, 1.98, P = 0.46)。

（2）不良事件總體發生率：在納入的研究中，有5 項研究[4,6～9]報道了服用度洛西汀和普瑞巴林治療后各組不良事件發生的例數。主要的不良反應包括惡心嘔吐、頭暈嗜睡、疲勞、失眠、便秘、口干等。異質性結果顯示，各項研究間沒有顯著異質性(P = 0.10, I2= 49%)，因此采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，度洛西汀與普瑞巴林兩組之間不良反應發生率比較結果無統計學差異(OR = 1.13, 95% CI: 0.83, 1.53, P = 0.62)。

（3）惡心嘔吐：比較入選的5 篇文獻[4,6～9]，文獻報道了服用度洛西汀和普瑞巴林治療后各組惡心嘔吐的發生率（見圖5）。異質性結果顯示，各項研究間的異質性差異顯著(P = 0.02, I2= 65%)，故采用隨機效應模型，Meta 分析結果顯示，度洛西汀與普瑞巴林兩組之間惡心嘔吐發生率比較結果存在統計學差異(OR = 3.82, 95% CI: 1.34, 10.84, P = 0.01)。數據顯示，度洛西汀組惡心嘔吐的發生率高于普瑞巴林。

圖2 度洛西汀和普瑞巴林治療DPNP 疼痛緩解≥30%的病人例數比較Fig. 2 Comparison of the number of patients with pain relief ≥30% in duloxetine and pregabalin groups

圖3 度洛西汀和普瑞巴林治療DPNP 疼痛緩解≥50%的病人例數比較Fig. 3 Comparison of the number of patients with pain relief ≥50% in duloxetine and pregabalin groups

圖4 度洛西汀和普瑞巴林組因不良反應停藥率的比較Fig. 4 Comparison of the discontinuation rate due to adverse events in duloxetine and pregabalin groups

圖5 度洛西汀和普瑞巴林組惡心嘔吐發生率的比較Fig. 5 Comparison of the rate of nausea and vomiting in duloxetine and pregabalin groups

（4）頭暈嗜睡：比較入選的4 篇文獻[4,6,8,9]，文獻報道了服用度洛西汀和普瑞巴林治療后各組頭暈嗜睡的發生率。異質性結果顯示，各項研究間沒有顯著異質性(P = 0.19, I2= 37%)，故采用固定效應模型，Meta 分析結果顯示，度洛西汀與普瑞巴林兩組之間頭暈嗜睡發生率比較結果無統計學差異(OR = 0.81, 95% CI: 0.52, 1.25, P = 0.34)。

（5）敏感性分析：通過采用不同統計模型進行敏感性分析。在度洛西汀和普瑞巴林治療DPNP 疼痛緩解≥30%和疼痛緩解≥50%的Meta 分析中，將固定效應模型改為隨機效應模型后，P 值分別為0.03 和0.01，結果未發生顯著變化，說明敏感性低，結果較為穩健可信。在度洛西汀和普瑞巴林組因不良反應停藥率、不良事件發生率、惡心嘔吐和頭暈嗜睡比較的Meta 分析中，改變統計模型后，P 值分別為0.24、0.45、＜ 0.00001 和0.86，結果未發生顯著變化，同樣說明結果較為穩健可信。

討 論

DPNP 是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，發病率呈上升趨勢，嚴重影響病人的生活質量。目前，FDA 僅批準度洛西汀和普瑞巴林用于DPNP 的治療，而國家食品藥品監督管理局(china food and drug administration, CFDA)尚未批準這兩種藥物治療DPNP，因此，國內度洛西汀和普瑞巴林應用于DPNP 的報道較少。本研究主要探討度洛西汀和普瑞巴林對比的隨機臨床試驗的文獻，比較兩種藥物的療效和安全性，從而為臨床用藥提供依據。

本研究檢索了度洛西汀與普瑞巴林治療DPNP的隨機對照臨床試驗，共納入6 篇文獻，質量評價均判斷為低偏倚風險。Meta 分析結果顯示，在療效方面，度洛西汀的鎮痛效果優于普瑞巴林。從作用機制上來看，度洛西汀是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。5-羥色胺和去甲腎上腺素能夠通過作用于內源性阿片系統提高疼痛的閾值，并能阻止受損神經發出神經沖動，從而抑制疼痛[10]。普瑞巴林為鈣離子通道阻滯劑，通過與中樞神經系統電壓依賴性鈣通道的I 型α2δ 亞基相結合，減少鈣離子內流，從而減少興奮性神經遞質的釋放，進而有效控制神經性疼痛[11]。本文結果顯示，度洛西汀治療DPNP 效果優于普瑞巴林，提示DPNP 的發生機制與中樞神經遞質5-羥色胺和去甲腎上腺素水平變化具有更強的相關性。

不良反應方面，兩組總的不良反應發生率以及因不良反應退出率無統計學差異。對不良事件進行詳細分析后發現，兩組常見的不良反應均為惡心嘔吐、頭暈嗜睡等。與普瑞巴林組相比，度洛西汀組惡心嘔吐的發生率更高，提示普瑞巴林的安全性略優于度洛西汀。

本研究的局限性在于，現有關于度洛西汀對比普瑞巴林治療DPNP 療效與安全性的隨機對照臨床試驗較少，能夠納入評價分析的病例數相對較少。因此，本研究的結論值得進一步驗證。

本次研究系統評價了度洛西汀與普瑞巴林在治療糖尿病周圍神經痛方面的療效和安全性。度洛西汀與普瑞巴林均可有效治療DPNP，度洛西汀的鎮痛效果優于普瑞巴林，但惡心嘔吐不良反應發生率高于普瑞巴林。因此，應根據病人的治療需求、胃腸道功能等實際情況，個體化選擇DPNP 治療用藥。