參芪補肺湯治療肺氣虛型慢性阻塞性肺疾病穩定期臨床療效的薈萃分析＊

王益德，李風森，李 爭，魏文靜，何渝嬌

（1.新疆醫科大學中醫學院 烏魯木齊 830011；2.新疆維吾爾自治區中醫醫院 烏魯木齊 830000）

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD）是一種逐步削弱呼吸功能的慢性呼吸道炎性肺部疾病，以氣流受限為主要特征[1]。臨床上主要有呼吸困難、慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸悶等表現，COPD具體發病機制現在尚未完全明晰[2]。慢性阻塞性肺疾病具有很高的發病率，且死亡率位居全球疾病致死率第3位[3]，因此慢性阻塞性肺疾病得到了世界廣泛關注?，F在西醫學對急性期的COPD效果顯著，但是穩定期尚無良策，所以治療穩定期COPD而改善患者狀況減少急性期的發生成為醫學界面臨的棘手問題[4]。

傳統中醫學的“肺脹、痰飲、喘證”等疾病與現在慢性阻塞性肺疾病較為相似，且肺氣虛型在臨床上較為常見，在肺部主癥的基礎之上可見體倦身乏力，低熱不退，形體消瘦，少氣懶言，舌嫩紅，脈細數等表現。參芪補肺湯出自《醫學入門》卷八[5]，有益氣養陰之功效，尤善益氣固表，扶正驅邪。目前關于參芪補肺湯的研究包括病例報告、病例分析、病例對照研究和隨機對照研究等，因其研究質量參差不齊，偏倚較大，證據等級較低。所以有必要針對這些問題做一篇薈萃分析，通過檢索現有關文獻，嚴格分析納入研究質量，通過參芪補肺湯運用到肺氣虛型慢性阻塞性肺疾病穩定期的患者進行薈萃分析，試圖為臨床合理應用參芪補肺湯提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

綜合檢索策略進行文獻的檢索，在PubMed，Cochrane，CNKI，中國生物醫學管理系統，VIP，萬方數據庫進行檢索。中文檢索詞：“參芪補肺湯”、“慢性阻塞性肺疾病”、“COPD”、“慢阻肺”、“穩定期”、“肺氣虛型?！庇⑽臋z索詞：“Shenqi bufei decoction”，"COPD”，“stable period”，“lung qi deficiency”，“chronic obstructive pulmonary disease”，“randomized comparison clinical trial”。制定檢索日期為：建庫時間到2019年1月15日。檢索流程如下：綜合檢索，剔除重復，閱讀題目和摘要后剔除，閱讀全文后剔除，最終納入。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準

①限定語言為中文或英文；②試驗組為參芪補肺湯聯合常規治療或單純參芪補肺湯治療，對照組為西醫常規治療；③研究對象為慢性阻塞性肺疾病穩定期肺氣虛型患者；④效應指標包括肺功能或生活質量評分（ADL）或癥狀積分或6分鐘行走距離；⑤數據完整且符合研究要求。

1.2.2 排除標準

①動物實驗；②隊列研究；③病例分析；④病例對照研究；⑤病例報告；⑥其他非RCTs；⑦數據缺失或不完整。

1.3 資料提取

通過2名研究員進行納入文獻的信息提取。然后比較提取結果，出現差異討論解決。資料的提取內容包括作者姓名、發表年份、隨機方法、是否盲法、基線相似，分配隱藏、失訪或退出、不良反應，效應指標。

1.4 文獻質量評價

針對各獨立研究運用Jaded量表進行質量評估，內容包括：⑴關于分配隱藏：①未隱藏隨機號碼表、病例號、進行交替等行為記為0分；②僅僅說明使用隨機數字表一種方法記為1分；③有以下行為包括使用密封信封、藥房管理、計算機管理等記為2分。⑵關于產生隨機序列的方式：①對于退出或者撤出的原因未作表述記為0分；②對隨機方法未做具體說明記為1分；③通過各種途徑獲得隨機數字表用于研究記為2分。⑶關于退出或者撤出的情況：①對相關情況毫無提及記為0分；②對相關情況作了具體說明記為1分。⑷關于是否使用盲法及應用情況：①未提及盲法記為0分；②研究描述性說明使用盲法但未作具體說明記為1分；③對盲法的使用作了闡述記為2分。

1.5 統計學方法

整個研究過程均通過Review Manager 5.3軟件進行數據的錄入及分析，具體統計學方法如下：進行異質性分析，需要運用隨機效應模型的情況：異質性較高（P≤0.1或I2≥50%）；需要使用固定效應模型的情況：低異質性（I2＜50%或P＞0.1）。連續型資料用加權均數差（Weighted Mean Difference，WMD）及95%可信區間（95%Confidence Interval,95%CI）表示，計數資料則用95%CI及相對危險度（Relative Risk,RR）表示。出現缺乏進行統計分析條件的研究需要進行描述分析。對可能存在發表偏倚的做漏斗圖分析。

2 結果

2.1 檢索結果

通過運用綜合檢索策略，檢索到了中英文文獻共99篇文獻，剔除重復文獻后剩余48篇，經閱讀文章題目及摘要剔除后剩余16篇，閱讀全文剔除數據缺失及不適合研究的文獻，最終剩余10篇[6-15]隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial,RCTs），包含966個樣本量（圖1）。

2.2 納入研究的基本特征

納入10篇[6-15]項研究共包含研究對象966名，試驗組與對照組各483名患者；具體干預情況：參芪補肺湯聯合常規治療設定為觀察組，西醫基礎治療作為對照組。結局指標如下：包含肺功能指標的為8項[6,8-14]，中醫癥狀積分5項[6,9-10,12-13]，生活質量評分2項[10,13]，安全性指標和血氣分析各1項[9,12]。治療療程為3個月的研究共有有4項[10,12-13,15]，2個月的有5項[6-8,11,14]，1個月的有1項[9]（表1）。

2.3 納入研究的質量評價和風險評估

在納入的10篇[6-15]研究中，所有研究的基線相似，說明其可比性較高；有7項[7-8,10,12-15]說明了隨機方法，其余3項[6,9,11]未具體說明；有1項[7]對失訪或退出給予說明,有4項[7-8,12-13]對不良反應做了說明（圖2、圖3）。

2.4 薈萃分析結果

2.4.1 臨床總有效率

關于臨床總有效率共納入了9項[7-15]研究，通過進行異質性檢驗（P=0.92，I2=0%）可見其異質性低，故需要選用固定效應模型［Z=6.79，95%CI范圍（1.16，1.31），P＜0.05］。差異有統計學意義且說明參芪補肺湯聯合常規治療后的臨床總有效率優于單純西醫常規治療（圖4）。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入研究的風險評估

圖3 納入研究的偏倚比例

圖4 試驗組和對照組臨床總有效率比較

圖5 試驗組和對照組FVC比較

2.4.2 FVC

關于用力肺活量共納入了4項[8,11-13]研究，通過進行異質性檢驗（P=0.14，I2=45%）可見其異質性較高，故需要選用隨機效應模型［MD=0.23，95%CI范圍（0.13，0.57），P＜0.05］。差異有統計學意義且說明參芪補肺湯聯合常規治療后的肺功能FVC優于單純西醫常規治療（圖5）。

2.4.3 FEV1

關于第1 s用力呼氣容積共納入了4項[6,8,12-13]研究，通過進行異質性檢驗（P=0.64，I2=0%）可見其異質性低，故需要選用固定效應模型［MD=0.11，95%CI范圍（0.06，0.15），P＜0.05］。差異有統計學意義且說明參芪補肺湯聯合常規治療后的肺功能FEV1優于單純西醫常規治療（圖6）。

2.4.4 FEV1/FVC

關于第1 s用力呼氣量占用力肺活量比值共納入了7項[6,8,10-14]研究，通過進行異質性檢驗（P＜0.00001，I2=95%）可見其異質性很高，故需要選用隨機效應模型［MD=9.36，95%CI范圍（5.13，13.59），P＜0.05］。差異有統計學意義且說明參芪補肺湯聯合常規治療后的肺功能FEV1∕FVC優于單純西醫常規治療（圖7）。

圖6 試驗組和對照組FEV1比較

圖7 試驗組和對照組FEV1/FVC比較

圖8 試驗組和對照組中醫癥狀評分比較

圖9 試驗組和對照組不良反應比較

2.5 中醫癥狀評分

關于第中醫癥狀評分共納入了3項[6,9,12]研究，通過進行異質性檢驗（P＜0.00001，I2=96%）可見其異質性很高，故需要選用隨機效應模型［MD=-3.07，95%CI（-4.82,-1.33），P＜0.05］。差異有統計學意義且說明參芪補肺湯聯合常規治療后的中醫癥狀評分低于單純西醫常規治療（圖8）。

2.6 安全性評價

關于用藥后的不良反應共納入了2項[8,13]研究，通過進行異質性檢驗（P=0.44，I2=0%）可見其異質性低，故需要選用固定效應模型［Z=2.23，95%CI（0.17，0.89），P＜0.05］。差異有統計學意義，故說明參芪補肺湯聯合常規治療后用藥后的安全性優于單純西醫常規治療（圖9）。

2.7 異質性分析

關于FEV1∕FVC共納入了7項[6,8,10-14]研究，異質性檢驗結果顯示（P＜0.00001，I2=95%）可見其異質性較高。按納入樣本的數量進行分組：＞100納入3項[6,8,14]、80-100納入2項[10-11]、＜80納入2項[12-13]，試圖通過亞組分析找到異質性較高的可能原因。結果顯示按納入研究數量進行亞組分析后各個亞組的異質性仍然較高。故納入樣本數量的不同并非肺功能指標FEV1∕FVC高異質性的原因（圖10）。

圖10 基于肺功能FEV1/FVC的亞組分析

圖11 臨床總有效率的發表偏倚

2.8 發表偏倚

關于本研究的發表偏倚共納入了9項[7-15]研究，均基于臨床總有效率得出。觀察漏斗圖可見3項研究分布位置偏下，說明其納入樣本量較少；且各個研究分布不均，左下區較少，表明其存在部分的發表偏倚，可能與陽性結果較陰性結果易于發表有關；所有研究都位于95%的可信區間內，顯示所納入的研究異質性較?。▓D11）。

3 討論

隋代醫書《諸病源候論·咳逆短氣候》以“肺本虛，氣為不足，故咳逆短乏氣也”解釋肺脹的病因（慢性咳嗽的中西醫結合進展）病機[16]。其認為“肺本虛”仍是COPD的重要病因[17]，“壅否不能宣暢”則是其發生咳喘的重要病機。參芪補肺湯有益氣養陰、扶正驅邪之功效。對于穩定期肺疾病的治療取得了部分療效。盡管現在西醫學對急性期的COPD效果顯著，但是在穩定期的治療缺乏讓人滿意的效果[18]。中國傳統中醫學則對部分的慢性復雜性疾病有一定優勢[19]?；谀壳瓣P于參芪補肺湯的研究質量參差不齊，偏倚較大，證據等級較低。所以有必要做一篇薈萃分析系統地評價參芪補肺湯的具體療效。

參芪補肺湯對于COPD的作用機制包括：①抑制ASMCs增值[20]。吳桂英等[21]研究發現參芪補肺湯可通過打破HAT和HDAC的平衡，降低組蛋白H4的表達增加HDAC2在ASMCs的表達，從而抑制COPD模型大鼠的氣道平滑肌細胞增值；②抑制氣道重構[22]。COPD是一種慢性呼吸道炎性肺部疾病且與氣道重構密不可分，氣道重構的重要特點即表現在細胞外基質的過度沉積[23]。張培琴等[24]研究證實：參芪補肺湯可明顯降低ECM以抑制氣道重構。此外MMP-9、TIMP-1蛋白的高度表達[25]以及肺組織NF-kB的過度活化也會促進氣道重構，張葵等[26]研究發現參芪補肺湯可明顯抑制TIMP-1、MMP-9蛋白的表達，降低NF-KB的活化。本次薈萃分析結果也證實參芪補肺湯聯合基礎治療總有效率［Z=6.79，95%CI（1.16，1.31），P＜0.05］及安全性［Z=2.15，95%CI（0.17，0.92），P=0.03］均明顯優于西醫常規治療。

關于此次研究的局限性：共納入的10篇[6-15]隨機對照研究，在Cochrane評價標準屬于中度推薦水平，具體如下：有7項[7-8,10,12-15]說明了隨機方法，其余3項[6,9,11]未具體說明；4項[7-8,12-13]對不良反應做了說明，故不能很好地控制人為因素對結果可能產生的混雜和偏倚；多數研究分配隱藏的實施缺失也會造成實施偏移的可能；此外也存在納入研究樣本量較小，主觀效應指標較多等問題。故建議今后做相關隨機對照試驗應盡量使用客觀研究指標，適當增加樣本量，增加盲法的使用，以此提高研究質量。

綜上所述，參芪補肺湯聯合常規治療較單純西醫常規治療提高了肺氣虛型慢性阻塞性肺疾病穩定期臨床總有效率，減少了不良反應。但是由于納入研究質量偏低，其具體的治療效果及安全性仍有待更多大樣本高質量的臨床隨機對照試驗進一步證實。