高端藥物制劑產業化的機遇與挑戰

吳傳斌

（暨南大學藥學院，廣東 廣州 510632）

1 高端藥物制劑概述

隨著工業藥劑學、物理藥劑學和生物藥劑學的長足發展，全球經濟成分中創新驅動要素比重的持續攀升，以及“質量源于設計”（quality by design，QbD）理念的不斷普及，醫藥產業界對藥物制劑的研發方式已逐步從經驗式研發轉變為理性式研發。通過處方篩選和工藝調整來確保產品質量穩定的經驗式研發，其研發經驗不具備普適性，且難以優化藥物制劑在機體的治療表現，無法滿足日益增長的精準醫療需求。而以QbD理念為指導、以精準醫療為導向的理性式研發則為高端藥物制劑的創新與發展奠定了必要而堅實的基礎。

高端藥物制劑是一大類具有智能、可控、高效和綠色等特性的創新制劑，順應精準醫療大趨勢。智能，指藥物制劑可根據時辰藥理學原理，主動監測機體的病理生理學變化而按需遞送藥物；可控，指藥物制劑的時空可控遞藥性能，即緩釋效應和靶向效應；高效，指藥物制劑對藥物的峰值濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）、生物利用度和峰-谷濃度比（Cmax/Cmin）等藥代動力學屬性的優化效應，從而改善治療效果；綠色，一方面指藥物制劑能夠減少未被吸收的藥物的浪費，另一方面指藥物制劑中的輔料能夠被機體代謝清除，是同時蘊含增效減毒意義的新概念。

智能、可控、高效和綠色等特性使藥物制劑工作者的目光聚焦在高端口服給藥制劑、高端無菌制劑和高端透皮給藥制劑等高端藥物制劑領域的研發之中。醫藥領域注重轉化研究而服務于臨床，而高端藥物制劑的產業化轉化已有許多成功案例。例如，2019年美國FDA批準了26項高端藥物制劑的上市申請，即第3類：新劑型（type 3: new dosage form）。雖然高端藥物制劑相較于傳統藥物制劑具有諸多優勢，是藥劑學發展的必然方向，但其產業化轉化之路仍面臨著一些不可忽視的重大挑戰。為此，本期專題特邀請了數位在高端藥物制劑的產業化轉化領域具有領先水平和豐富經驗的藥劑研究專家，對近年來的研究熱點3D打印制劑、納米結晶、植入劑、水凝膠和可溶微針等高端藥物制劑的研發現狀和應用予以綜述，以期啟發學術界與工業界的讀者，使其充分認識我國高端藥物制劑產業化所面臨的機遇和挑戰。

2 高端藥物制劑產業化的機遇

在實驗室研究中，藥物制劑研究多數僅集中在基于輔料的制劑處方的篩選和優化。而在產業化領域，藥物制劑研究則范疇較廣，除制劑處方的篩選和優化外，給藥裝置和制藥設備的設計和改良也是重要內容。由此可見，輔料、給藥裝置和制藥設備3個維度的進步和革新，均是推動高端藥物制劑產業化的重要動力。近年來，輔料、給藥器械和制藥設備不斷更新，新理念、新技術和新模式不斷面世，為高端藥物制劑產業化帶來了良好的機遇。

與傳統制劑相似，輔料仍然是高端藥物制劑處方的根基，新型輔料的研究與應用是推動高端藥物制劑發展的加速器。本期專題中，沈陽藥科大學潘衛三教授撰寫的《3D打印技術在藥物制劑領域的研究及應用》一文，指出可將光敏樹脂作為基于光固化成型原理的3D打印用輔料；復旦大學吳偉教授撰寫的《雜化納米結晶及其體內命運研究進展》一文，指出生物相容性聚合物對納米結晶體系的物理穩定性提供了重要保障；中國藥科大學平其能教授和孫敏捷教授撰寫的《植入型給藥系統的應用與發展趨勢》一文，指出無機生物陶瓷材料、在體固化有機材料和熱塑膠漿體系等新型復合輔料對于新型植入劑的指導意義；北京大學代文兵副教授撰寫的《局部遞藥水凝膠用于腫瘤術后治療的研究進展》一文，指出多種含聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）嵌段的新型輔料已被作為基質而用于腫瘤術后治療的局部遞藥水凝膠的研發；中山大學潘昕副教授撰寫的《可溶微針在經皮藥物遞送領域的研究進展》一文，指出以透明質酸、右旋糖苷和蠶絲蛋白為代表的生物內源性高分子作為可溶性微針針體構建材料的新趨勢。上述的功能化輔料賦予了高端藥物制劑處方更廣闊的可能性，進而有望提高其智能、可控、高效和綠色等特性。

給藥器械是高端藥物制劑臨床應用中必不可少的媒介，常常與藥物制劑處方以組合的形式共同進入新藥申報程序。最初，醫藥產業界對給藥器械的重視，主要源于肺部吸入制劑領域。對于該類制劑，給藥器械的研發及其與藥物制劑處方的適配性尤為重要，對治療有效性起決定性作用。目前，該領域的相關研發經驗已逐漸得到推廣，給藥器械的研發也受到廣泛重視。本期專題中，《植入型給藥系統的應用與發展趨勢》介紹了噴霧型原位凝膠，而《局部遞藥水凝膠用于腫瘤術后治療的研究進展》介紹了智能型可植入系統，這兩類高端藥物制劑均與新型給藥器械關系密切。噴霧型原位凝膠須借助特制的噴霧系統，而智能型可植入系統可視為藥物制劑與給藥器械的高度結合產品。通過給藥器械，可以提高藥物制劑的穩定性，提高其有效性，甚至可以實現一些藥物制劑本身無法實現的功能（如定點遞藥等），因而為高端藥物制劑的研發提供了嶄新的思路。

在產業化轉化研究中，制藥設備也是決定其成功的關鍵環節。由于生產過程中，制藥設備需要高通量、高負荷和高頻率運轉，因而需要有較高的重現性、穩定性和耐用性，以及一定的容錯性。機械工程學科的長足發展為新一代制藥設備的設計和開發提供了便利，從而推動了高端藥物制劑產業化轉化的進程?！?D打印技術在藥物制劑領域的研究及應用》一文詳盡地整理了選擇性激光燒結、光固化成型、噴墨成型打印、熔融沉積成型和半固體擠出成型等多種類型的3D打印技術的設備原理，并對各種類的3D打印的設備進行了客觀評述?？梢园l現，不同原理的3D打印設備雖然各有優劣，但均為3D打印制劑的工業化生產提供了較高的靈活性和可調控性。除3D打印制劑外，包括可溶微針和植入劑等在內的多種高端藥物制劑的制藥設備也已經歷了多次升級換代，同樣促進了相應制劑品種的產業化進程。

綜上所述，輔料、給藥器械和制藥設備是高端藥物制劑研發的“源頭活水”，能為高端藥物制劑的轉化研究注入源源不斷的新生力量。一系列新型輔料、新型給藥器械和新型制藥設備的出現和應用，將引領醫藥產業界進入高端藥物制劑研發新紀元。

3 高端藥物制劑產業化的挑戰

機遇總是與挑戰并存。高端藥物制劑的研發在面臨大好機遇的同時也面臨著諸多挑戰，包括但不限于以下幾個方面：

1）相關法律法規和指導原則不夠完善。因高端藥物制劑具有新穎性，而法律法規和指導原則的編撰具有一定的滯后性，故往往出現某一制劑品種缺乏配套法律法規和指導原則的現象，這將不利于后續相應制劑品種的研發工作。如《3D打印技術在藥物制劑領域的研究及應用》一文提出，對于3D打印制劑的工藝驗證和質控方法等方面的通用性指導原則仍有待進一步考量。只有建立健全有關通用性指導原則，才能助力3D打印制劑的轉化研究步入新階段。

2）體內命運研究不夠深入。根據《雜化納米結晶及其體內命運研究進展》一文，由于主流的基于標記法的體內命運研究在分辨力方面具有固有缺陷，目前學術界對于納米結晶的體內命運的認識具有很大局限性?！毒植窟f藥水凝膠用于腫瘤術后治療的研究進展》和《可溶微針在經皮藥物遞送領域的研究進展》則指出高端藥物制劑缺乏可靠的臨床前研究模型。這些都將導致高端藥物制劑的臨床研究中的不可預測性的增加，為其申報程序帶來嚴峻的挑戰。為此，應通過可靠的標記工具和研究模型，對高端藥物制劑的體內命運進行深入探究，為臨床研究鋪平道路。

3）復雜的制劑設計提高了中試放大風險。為了賦予高端藥物制劑智能、可控、高效和綠色等特性，通常需要通過非常精密而復雜的處方設計來實現。這將大幅提高中試放大過程中的難度、成本和風險（《植入型給藥系統的應用與發展趨勢》）。為克服這一問題，應盡量簡化制劑設計，并可考慮通過與給藥器械進行合理組合，從而減輕制劑設計的壓力。

希望高端藥物制劑研發領域的工作者，閱讀本期《藥學進展》后，可通過對3D打印制劑、納米結晶、植入劑、水凝膠和可溶微針等高端藥物制劑研發現狀的思考，對高端藥物制劑產業化的機遇與挑戰形成深刻的認識，抓住機遇，直面挑戰，促進我國高端藥物制劑產業的蓬勃發展。