專利申請視角下冠狀病毒肺炎診治技術文獻分析

林志堅

浙江省科技信息研究院，杭州，310006

新型冠狀病毒肺炎(以下簡稱“新冠肺炎”)嚴重威脅人民群眾的健康，給我國經濟、社會發展帶來了嚴峻挑戰[1]，與之相對應的疾病診治和疫情防控策略研究成為當務之急。為防控疫情，科技部召開專題會議，研究落實疫情聯防聯控機制并號召科技界為堅決有力地做好疫情防控提供科技支撐[2]。目前學術界關于冠狀病毒的專利文獻情報分析研究較少，且集中在SARS疫情爆發后的2-3年時間。袁志明研究了SARS冠狀病毒基因組發明專利的保護策略[3]，吳嫻波對中美兩國的SARS相關專利申請情況做了對比分析[4]。但上述文獻均未對冠狀病毒肺炎的診斷、預防和治療技術開展有針對性的研究。為響應政府號召，筆者以“冠狀病毒感染的肺炎診治技術”為主題，利用專利分析、聚類分類等情報學方法開展了相關研究，為一線研究人員開展科研攻關、查閱相關專利文獻和進行技術合作提供參考。

選取Derwent Innovation和incoPat專利數據庫作為主要的文獻數據來源，以“冠狀病毒”和“肺炎”為主題，在“標題、摘要和權利要求書”中檢索(檢索時間為2019年12月30日)，專利類型限定為“發明專利”，檢查策略為：英文：(coronavirus or coronavirinae or "corona virus" or CoVs or HCoV)and pneumonia；中文：(冠狀病毒 or 日冕形病毒 or 日冕病毒)and 肺炎。分析方法上，采用專利文獻計量和聚類分類，并運用引證分析、同族專利分析和專利維持年度分析等方法篩選核心專利，進一步開展分析解讀，挖掘核心技術。

1 全球專利申請基本狀況

目前，全球有關冠狀病毒感染肺炎診治的專利并不多，共有相關專利126件，65項專利家族。申請趨勢上，主要分布在2003-2004年。2002年12月，SARS疫情在廣東爆發并波及全球，醫學界開啟了關于冠狀病毒感染肺炎診治的研究。遺憾的是，集中的研究只持續了1-2年時間，之后該領域的相關專利僅零星出現，每年最多不超過3項。見圖1。

圖1 全球冠狀病毒感染肺炎診治相關專利申請趨勢

2 專利來源區域分析

冠狀病毒感染肺炎診治相關專利主要來自中國，有49項，全球占比74%；其次是美國(10項)、韓國(8項)和日本(5項)。我國的相關專利主要來自當年的SRAS高發區和高校等研究機構較集中的地區，即北京、上海和廣東。見圖2。

圖2 全球冠狀病毒感染肺炎診治專利來源區域分布

3 專利技術分析

分析發現，關于冠狀病毒感染肺炎診治相關疫苗開發的專利最多，有19項，主要涉及冠狀病毒核衣殼蛋白、病毒全基因組序列和疫苗輸送系統。例如，WOKR04001341涉及一種SARS冠狀病毒抗原表面表達載體，包含編碼SARS誘導冠狀病毒抗原的基因和編碼聚γ-谷氨酸合酶復合物的pgsB、pgsC和/或pgsA基因[5]。其創新點在于“利用芽孢桿菌屬菌株的聚γ-谷氨酸合成復合基因(pgsBCA)作為一種新的表面錨定基序，開發出一種在微生物細胞表面有效表達外源蛋白的新載體”，該技術在全球14個國家和地區申請了專利保護。CN200410044285.5是一項高維持期(15年)專利，其創新點在于利用“腺病毒本身很容易感染呼吸道粘膜上皮，較易誘導呼吸道粘膜免疫反應”的特性，研制腺病毒載體SARS疫苗[6]。

其次是蛋白、酶和抗體類治療藥物開發相關專利，有12項，主要涉及干擾素、白細胞介素、基因工程抗體和免疫球蛋白等。例如，CN200480012469.1和KR1020040022531公開了IFN-α和PEG-IFN-α在防治SARS中的應用，具有臨床或動物試驗證明數據[7-8]；CA2522891公開了一種利用α胸腺肽來治療或預防冠狀病毒感染的方法，也有臨床試驗證明數據[9]。

其他治療方案，有小分子化合物(苯并戊二酮類衍生物、小分子活性肽等，5項)及中醫藥(燈盞細辛、人參皂苷、雙黃連和草苔蟲總內酯等，5項)等。例如，CN03128724.7和CN200310103718.5分別是哈藥集團和云南特安吶制藥股份有限公司在2003和2005年申請的專利，至今仍處于授權有效狀態。前者通過雙黃連體外抗冠狀病毒的藥效學試驗證明了雙黃連具有抗冠狀病毒的作用(臨床效果尚未報道)[10]，后者通過體外試驗證明了人參皂甙Rg1具有預防SARS的作用[11]。CN03129469.3和CN03147745.3分別通過細胞和動物試驗證實了“草苔蟲總內酯具有抗SARS病毒和保護被感染細胞的活性”和“燈盞細辛可減輕非典模型家兔肺泡與間質的病理損害，提高肺臟的氣體彌散交換能力，具有抗冠狀病毒引起的肺炎的作用”[12-13]。

關于檢測方法的專利有13項，主要涉及冠狀病毒的基因檢測方法及試劑盒。見圖3。

圖3 冠狀病毒肺炎診治主要技術

4 專利申請人分析

在專利申請人方面，擁有專利較多的是軍事醫學科學院、復旦大學、美國維洛諾瓦蒂夫公司、中山大學和武漢大學。其中，軍事醫學科學院的研究重點是重組人干擾素在制備非典型肺炎防治藥物中的應用，以及新型冠狀病毒分離與檢測；復旦大學的研究重點是IL-1受體拮抗劑治療非典型性肺炎的應用、新型冠狀病毒蛋白質空間構象模型與應用、基因檢測方法等；中山大學的研究重點是SARS核酸疫苗及其制備方法；武漢大學的研究重點是SARS冠狀病毒的基因疫苗和檢測試劑盒；美國維洛諾瓦蒂夫公司的研究重點是新型冠狀病毒分離與檢測。見圖4。

圖4 全球主要專利申請人

5 關鍵專利技術分析

5.1 同族專利分析

一項發明可以在多個國家和地區申請專利保護，獲得專利授權國家的數量被定義為一項專利的同族數量。同族專利數也常被用來評估專利質量和影響力。

表1列舉了冠狀病毒肺炎診治領域的高同族專利，主要來自國外的機構。其中，IL171972公開了一種可用于治療SARS的TNF抑制劑和臨床試驗數據，惠氏集團就該技術在全球24個國家和地區申請了專利[14]；CA2522891公開了一種利用α胸腺肽治療或預防冠狀病毒感染的方法，?？她堉扑幑揪驮摷夹g在全球16個國家和地區申請了專利[9]；WOKR04001341公開了一種SARS冠狀病毒抗原的細胞表面表達載體和用該載體轉化的微生物[5]。

5.2 技術引證分析

表2列舉了冠狀病毒肺炎診治領域被引次數較高的19項專利，有9項是來自我國機構的申請。美國專利US10764075和我國專利CN200410049735.X被引次數最多(12次)，分別公開了“用于檢測SARS相關冠狀病毒的方法和試劑盒”和“一種可殺滅非典肺炎冠狀病毒的消毒劑”[16-17]。

6 建議

6.1 加強頂層設計，開展持續性專項研究與國際合作

在專利申請時間上，冠狀病毒肺炎診治領域相關專利主要分布在2003-2004年，之后缺乏集中的研究。鑒于冠狀病毒具有變異性強、對人類的致病潛能高、傳播途徑多、防控難度大等特點[18-19]，建議政府設立專項基金支持長期研究，圍繞傳染病流行病學、發病機制和疾病防治等疫情防控亟需解決的技術難題，開展聯合攻關，開發針對性的特效藥物和疫苗。

表1 冠狀病毒肺炎診治領域高同族專利分析

表2 冠狀病毒肺炎診治領域高被引專利

在專利來源分布上，我國專利最多，其次是美國、韓國和日本。美國的維洛諾瓦蒂夫公司公司、惠氏集團和?？她堉扑幑?，以及荷蘭的科羅諾瓦蒂夫股份有限公司在該領域的研發實力較強，對我國市場也比較重視，是國內研發機構潛在的合作對象。

6.2 加強產學研合作，開展跨學科、多機構、全方位的聯合攻關

在專利申請人方面，國內相關專利較多的機構主要是醫學類的高校和研究院所。建議廣泛動員高校、科研機構和企業等社會力量，加快建立產學研協作機制，注重開展醫、藥和其他相關學科的多學科、多領域、跨省市交叉融合的聯合攻關，推動相關醫藥企業與高校院所開展關鍵產品聯合研發，構建基礎研究、臨床應用到產品開發的全鏈布局，增強防控能力。

6.3 聚焦熱點、核心專利技術，加快藥物防治研發和篩選進程

在熱點技術研究上，關于冠狀病毒肺炎診治相關疫苗開發的專利最多，主要涉及冠狀病毒核衣殼蛋白、病毒全基因組序列和疫苗輸送系統[20-24]。其次是蛋白、酶和抗體類治療藥物開發，主要涉及干擾素(如IFN-α、PEG-IFN-α和IFN-γ)、白細胞介素、基因工程抗體和免疫球蛋白等[7-8,25-29]。其他治療方案有小分子化合物(如苯并戊二酮類衍生物、小分子活性肽)、中醫藥(如燈盞細辛、人參皂苷、雙黃連和草苔蟲總內酯)[10-13,30-31]。關于檢測方法的專利主要涉及冠狀病毒的基因檢測方法及試劑盒。建議科研機構圍繞中西醫結合治療臨床研究、免疫活性細胞誘生的細胞因子(干擾素、白細胞介素)治療臨床研究和新型冠狀病毒快速檢測試劑研究等方向，啟動應急攻關項目。此外，利用好已分離得到的新型冠狀病毒株，開展疫苗研制和抗病毒藥物的篩選等研究。

在核心專利方面，建議科研人員重點關注該領域的高同族專利和高被引專利，為抗病毒藥物的研發和篩選提供更多可靠的方案。生物藥和化學藥防治方面，重點關注TNF抑制劑、α胸腺肽、IFN-α和IFN-γ等被臨床試驗證實具有抗冠狀病毒作用的藥物[7-9,14]，以及siRNA、IFN-α、PEG-IFN-α和阿比多爾等被動物或細胞試驗證實具有抗冠狀病毒作用的藥物[7,15,32]，探索其臨床療效。中醫藥防治方面，重點關注人參皂甙Rg1、雙黃連、燈盞細辛和草苔蟲總內酯等被動物或細胞試驗證實具有抗冠狀病毒作用的藥物，探索其臨床療效?？共《疽呙绶矫?，重點關注“用于疫苗輸送的聚乙烯亞胺納米載體的制備及研究”、“利用聚γ-谷氨酸合成復合基因(pgsBCA)作為表面錨定基序[24]，開發在微生物細胞表面有效表達外源蛋白的新載體”、“利用腺病毒本身很容易感染呼吸道粘膜上皮誘導呼吸道粘膜免疫反應的特性，開發的腺病毒載體疫苗”和“最大病毒滴度小于2的減毒SARS-CoV病毒及其在疫苗制備中的應用”等技術[5-6,33]。