非瓣膜性心房顫動合并腦卒中的相關性研究

吳旱淋 潘 亭 湯其強

安徽省立醫院，合肥 230001

腦卒中是目前包括中國在內許多發展中國家的頭號死因；在美國也是導致長期殘疾的主要原因[1]。心源性腦栓塞約占全部缺血性卒中1/5；且心源性腦栓塞的嚴重程度、復發風險以及病死率均較其他類型腦梗死明顯增高[2]。其中非瓣膜性心房顫動(NVAF)是心源性腦栓塞最常見的潛在預測因子[3]。在Framingham研究中發現，與年齡、性別和血壓匹配的對照組相比，NVAF患者的卒中發病率增加了5～6倍，約占所有缺血性腦卒中的26%[4]。關于NVAF發生腦卒中的國內外研究多關注于不同類型的抗凝治療療效和風險差異，只有少部分研究針對NVAF出現腦卒中的風險因素，包括各種臨床特征等。國際上對于NVAF患者出現缺血性腦卒中等血栓栓塞的風險已建立多個評分體系，如CHADS2、CHA2DS2-VASc、Framingham和ABC等工具預測評估卒中風險，目前，臨床常用的是2014年美國心臟病協會/美國心臟病學會/心律學會(AHA/ACC/HRS)房顫患者指南建議使用的CHA2DS2 VASC評分系統。這些風險評分已被列為低到中度風險預測因子，最近發表的DACCP、ANZ和PHRS指南，建議在確定是否應提供抗血栓治療的初始階段，使用CHA2DS2 VASc評分識別低?；颊遊5]。BORRE等[6]提出，評分工具對卒中事件的預測能力有限，納入的風險因素不夠完善，未來的研究應明確成像工具和生物標記物在提高風險預測工具準確性方面的作用。研究發現，心臟生物標記物和超聲心動圖參數分別顯示與卒卒中險相關。PAULIN等[7]結合了3種生物標記物(超敏肌鈣蛋白、BNP和D-二聚體)和患者的臨床特征探討NVAF合并卒中的危險因素，發現了血液學參數在預測NVAF合并腦卒中的價值。另有多項研究表明，血液學參數可能在早期預測心房顫動發生腦卒中起到重要作用，但由于NVAF發生血栓栓塞過程中可能涉及炎癥增加、心房纖維化、氧化應激等，對于不同參數的研究多重點不一，且研究結果存在爭議。本研究通過分析心功能、腎功能、凝血及炎癥指標結合臨床資料，尋找并證明NVAF合并缺血性腦卒中的預測因素及影響其嚴重程度的指標，從而為臨床早期對非瓣膜性心房顫動合并腦卒中高風險患者的診治提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1一般資料選取于2018-08-10-2019-10-30入住安徽省立醫院符合納入標準的患者214例，其中男126例，年齡(68.90±10.57)歲。

1.2納入標準(1) 非瓣膜性心房顫動患者依據既往病史、入院心臟聽診以及心電圖、動態心電圖判定，非瓣膜性依據為心臟彩超。

1.3排除標準(1)瓣膜性心臟病、肥厚性心肌病、 擴張性心肌??；(2)甲狀腺功能亢進；(3)嚴重肝腎功能不全(CKD5期)；(4)嚴重外傷、急性感染等應激情況者；(5)高同型半胱氨酸家族史患者；(6)24 h內服用影響同型半胱氨酸代謝的藥物(如葉酸、維生素B6、維生素B12等)。

1.4分組標準根據患者是否伴有缺血性腦卒中，分為單純非瓣膜性心房顫動組(85例)和非瓣膜性心房顫動合并缺血性腦卒中組(129例)。缺血性腦卒中患者符合中華醫學會神經科學分會 《各類腦血管疾病診斷要點》關于腦梗死的診斷標準，且經頭部 CT 和(或) MRI 排除腦出血及其他顱內疾病。急性腦卒中的診斷標準采用中國急性缺血性腦卒中診治指南2017版，同時經頭顱CT或 MRI、DWI證實。

1.5方法(1)收集患者入院時一般資料如高血壓、糖尿病等相關疾病史，記錄入院并發癥等；(2)急診心電圖和(或)24 h動態心電圖、心臟彩超、頭顱 CT/MRI/DWI，同時進行影像學急性梗死面積的測量；(3)患者入院后急診靜脈采血，測定血常規、腎功能、凝血功能等；(4)記錄患者住院過程中是否出現腦卒中并發癥(如肺部感染、消化道出血、電解質紊亂等)，以及患者最終預后(是否死亡)的臨床資料。

2 結果

2.12組臨床資料對比2組年齡、既往抗凝史、C反應蛋白(CRP)、超敏C反應蛋白、胱抑素C、肌鈣蛋白I、BNP、纖維蛋白原、D-二聚體差異均有統計學意義(P<0.05)，即均為非瓣膜性心房顫動合并腦卒中的危險因素，且合并腦卒中患者死亡人數顯著多于單純NVAF組(P<0.05)。見表1。

2.2NVAF合并腦卒中患者疾病嚴重程度分析出現并發癥(包括肺部感染、消化道出血、深靜脈血栓、壓瘡等)和未出現并發癥組比較發現，肌酐清除率、NT-proBNP、D-二聚體可以作為危險因素(表2)。

2.3危險因素相關分析多因素Logistic回歸分析提示，超敏 C反應蛋白、胱抑素C、D-二聚體是非瓣膜性心房顫動患者合并腦梗死的獨立危險因素(表3)。NT-proBNP是NVAF合并腦卒中出現并發癥的獨立危險因素(表4)。

表1 NVAF組和NVAF合并腦卒中組基礎資料比較

注：MPV：血小板容積；CRP：C反應蛋白；hsCRP：超敏C反應蛋白；Ccr：肌酐清除率；PT：凝血酶原時間；APTT：部分凝血活酶時間

表2 并發癥組與未出現并發癥組的危險因素對比分析

表3 NVAF合并腦卒中的危險因素相關性分析

3 討論

分析NVAF合并腦卒中的危險因素發現，胱抑素C、超敏C反應蛋白、D-D有明顯相關性，可作為NVAF合并腦卒中的獨立危險因素。在腎功能方面，既往研究側重于探究慢性腎臟病在腦卒中血栓栓塞中的預測意義，以腎小球濾過率為主要因素，但對其測量復雜而苛刻。本研究探討了胱抑素C是否可以作為新的替代性標記物，評估NVAF合并腦卒中的風險。超敏C反應蛋白在急性缺血性腦卒中的預后研究多見，在NVAF合并腦卒中的風險預測中的意義暫不明確。目前，關于血漿 D-二聚體與腦梗死亞型以及短期預后的研究均顯示，心源性腦梗死患者血漿 D-二聚體水平升高明顯，可作為心源性卒中的預測因素[8]。

胱抑素C又名后γ球蛋白，生理條件下自由從腎小球濾過，完全被腎小管上皮細胞重吸收并降解。因此，其血清濃度主要由腎小球濾過率決定，該指標也成為反映腎小球濾過情況的重要指標，另腎小球濾過率是臨床評估腎臟疾病進展和嚴重程度的指標。本研究探索了腎功能指標(肌酐值、肌酐清除率、尿素氮、胱抑素C)與NVAF合并腦卒中之間的關系，結果顯示，胱抑素C在心房顫動合并腦卒中組明顯高于未合并腦卒中組(P=0.018)，且回歸分析也證實，胱抑素C與非瓣膜性心房顫動是否會合并腦卒中明顯相關，是其獨立危險因素(P=0.037)。同時，在更進一步研究患者腦卒中嚴重程度與各因素的關系過程中，發現肌酐清除率與患者腦卒中是否有并發癥有關(P=0.039)，但不能作為獨立危險因素(P>0.05)，可能與本研究樣本量較少有關。筆者認為，在NVAF合并腦卒中的風險評估中，胱抑素C可以被認為是比血清肌酐更可靠的腎功能指標，可作為腎小球濾過率的替代性標記物，也進一步證實了腎功能在腦卒中預后中的作用。

在NVAF患者中，由于心室重構導致收縮和擴張異常，心房內血液瘀滯，誘發炎癥反應，進一步激活凝血系統，這可能與NVAF患者發生栓塞性腦卒中相關。YOU等[9]研究認為，hsCRP可能是腦卒中合并心房顫動的獨立危險因素，但目前并無確切聯系的相關報道。本研究發現，NVAF組和NVAF合并缺血性腦卒中組血清CRP、hsCRP水平存在明顯差異，合并腦卒中患者明顯高于單純NVAF患者(P<0.001)，且多因素回歸分析結果顯示，hsCRP與NVAF發生缺血性腦卒中存在明顯相關性(P=0.034)，可作為NVAF合并腦卒中的預測因素；但與疾病嚴重程度之間暫未發現相關性。

D-二聚體是纖維蛋白的降解產物，是繼發性纖維蛋白溶解功能的可靠和敏感的指標，有假說認為D-二聚體的水平可能是左心房血栓形成的標志，是心源性栓塞發生的關鍵因素[10]。但也有研究認為，心源性腦卒中患者血栓栓塞的形成與D-二聚體水平無關[11]。纖維蛋白原是一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質，研究指出纖溶系統是機體防止血栓形成和血栓通暢的基本條件，其中纖維蛋白原對凝血系統、血小板聚集性、血液流變等均有較大影響。本研究發現，2組的既往抗凝史有明顯差異(P<0.001)，腦卒中患者抗凝治療上明顯較為積極；纖維蛋白原與D-二聚體在合并腦卒中組明顯高于未合并組，且多因素回歸分析發現，不論是否抗凝，D-二聚體均為非瓣膜性心房顫動合并腦卒中的獨立危險因素。本研究發現，D-二聚體的水平可以作為預測NVAF合并腦卒中的風險因素，證實了前研究者們的結論，具有可重復性；同時，發現纖維蛋白原可能為NVAF合并腦卒中是否出現卒中并發癥的保護性因素(P=0009)。這是本研究的新發現，為疾病有一個良好的預后提供幫助。

NT-proBNP是心肌細胞在血流動力學應激(如AF誘導)后釋放的一種多肽，可作為預測隱源性腦卒中患者出現房顫的生物標記物[12]。HIJAZI等[13]對6 189例房顫患者長期抗凝治療評估的生物標記物研究中，發現43例患者的肌鈣蛋白Ⅰ與卒中或全身性栓塞的風險增加有顯著和獨立的相關性。本研究發現，NVAF合并腦卒中組血漿肌鈣蛋白I和NT-proBNP水平明顯高于NVAF組(P均<0.001)，但無因果關系，不能作為NVAF合并腦卒中的獨立危險因素。但NVAF合并腦卒中組是否出現并發癥與NT-proBNP顯著相關(P=0.049)，即患者入院時NT-proBNP水平越高，住院過程中出現腦卒中并發癥(如肺部感染等)的可能性越大，病情越嚴重。另外，年齡、既往抗凝史均為非瓣膜性心房顫動發生腦卒中的危險因素，但均不能作為獨立危險因素。本研究還發現，纖維蛋白原和NT-proBNP水平與NVAF合并腦卒中疾病的嚴重程度及預后有著密切聯系。

因此，可以通過早期對上述指標的監測和定期復查，適當控制其水平，從而達到更合理高效的預防，以及緩解改善疾病的進展及預后。由于本研究為單中心、回顧性研究，樣本量有限，缺少前瞻性研究，可進一步擴大樣本量，尋找新的危險因素，更好地為臨床服務。