參附注射液聯合益氣活血合劑治療老年多器官功能不全綜合征的臨床觀察?

郝海燕，王雅妹，李正光，徐國賓，胡 松，毛擁軍△

(1. 青島大學醫學部老年醫學教研室青島大學附屬醫院保健科,山東 青島 266005； 2. 青島市中醫醫院,山東 青島 266033； 3. 山東中醫藥大學,濟南 250355)

老年多器官功能不全綜合征(multiple organs dysfunctionsyndrome in the elderly, MODSE)是指老年人在器官老化和患有慢性疾病的基礎上，由某種誘因激發，在短時間內2個或2個以上器官序貫或同時發生功能不全或衰竭的臨床綜合征[1]。目前對于MODSE的治療尚缺乏特異性治療手段，總的來講療效欠佳，與中醫藥聯合是當前MODSE研究的一個重要方向[2]。中醫“扶正”在MODSE防治中占有相當重要的地位[3]。也有研究表明，陽虛是MODSE重要的病理特點，扶陽可以截斷病勢、防止疾病快速進展。研究表明，參附注射液對MODSE有著比較好的療效[5]。血瘀既是MODSE陽虛、氣虛進一步發展的必然產物，也是其進一步惡化的重要因素之一。益氣活血合劑的組成系在四川省首屆十大名中醫、成都中醫藥大學陳紹宏教授組方基礎上稍做加減，其基礎方劑在治療多種疾病尤其急性腦血管方面有較好療效[6-7]。筆者在參附注射液聯合益氣活血合劑對MODSE陽虛血瘀證患者進行干預，在臨床上取得了較好療效，現總結匯報如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月到2018年12月青島市海慈醫療集團老年病科、急診科住院符合西醫MODSE診斷且中醫辨證為陽虛血瘀證的190例患者，采用隨機數字表法分為治療組和對照組各95例。其中治療組男66例，女29例；年齡65～92歲，平均年齡(75.5±9.5)歲，APACHEⅢ評分(55.21±19.21)分，證型評分(24.38±4.93)分；對照組男63例，女28例，年齡65～90歲，平均年齡(73.5±8.3)歲，APACHEⅢ評分(58.42±17.24)分，證型評分(23.13±4.82)分。研究期間，因拒絕進一步治療、治療期間轉化為“不可逆器官功能衰竭”、轉院等原因，治療組脫落3例，完成 92 例，對照組脫落7例，完成88例。治療組和對照組的性別、年齡及APACHEⅢ評分及陽虛血瘀證型評分等比較差異無統計學意義(P>0. 05)，具有可比性。該研究經青島市中醫醫院倫理委員會審查批準(批號2014HC07LQ034)。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照老年多器官功能不全綜合征(MODSE)診斷標準(試行草案，2003)制定[1]。心輸出量減少(1.5 min×m2)，肺毛細血管嵌頓壓增高(≥20 mmHg),有明確的心衰癥狀和體征，血壓需要藥物維持；肺動脈血二氧化碳分壓≥60 mmHg，動脈血氧分壓≤60 mmHg，動脈pH值<7.3，或使用機械通氣；腎肌酐>265.2 μmol/L,尿量<20 ml/h或需透析治療；外周循環平均動脈壓<50 mmHg,尿量<20 ml/h,肢體冷或有意識障礙；肝臟總膽紅素≥103 μmol/L,或谷丙轉氨酶≥80 U/L；胃腸腹部高度脹氣，腸鳴音近乎消失，應激性潰瘍出血；有急性壞死或水腫型胰腺炎等一系列臨床及實驗室表現，淀粉酶升高2倍以上，或脂肪酶明顯升高；中樞神經有明顯反應遲鈍，有定向障礙或嚴重的彌漫性神經系統損傷，對語言呼叫無反應；血小板≤50×10 /L并進行性下降，纖維蛋白原<2 g/L;年齡≥65歲。

1.2.2 中醫診斷標準 中醫陽虛血瘀證型辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》和《老年多器官功能不全綜合征中醫病證探討》[8]擬定。主癥：畏寒肢冷，喘息心悸，躁煩，面色白光白或黧黑或晦暗，神疲喜蜷臥，體乏無力，小便或清長或不利，口唇紫暗，皮下瘀斑；次癥：肌膚甲錯，面頸胸臂有絲紋狀暗血痣，手掌赤痕，肢體麻木，少氣懶言，自汗虛煩，舌質紫暗或有瘀點或舌下脈絡瘀紫，或舌質兼有淡胖，苔或薄白或滑膩或水滑，脈沉細或浮大無力。主癥 2 項 + 次癥 2 項，結合舌脈即可確診。

1.3 納入標準

符合MODSE診斷標準及中醫陽虛血瘀證型標準；年齡≥65歲；所有入選者均簽署知情同意書。

1.4 排除標準

發生不可逆器官功能衰竭者，根據Montgomery診斷標準。循環功能衰竭(感染性休克)：抗生素無效且無法手術治療的嚴重感染及其導致頑固性休克；心功能衰竭：心源性休克、室顫或心臟驟停；呼吸功能衰竭：在機械通氣條件下(FiO1.0)，PaO2<5.3～6.7kPa；中樞神經系統衰竭：無腦血流或符合腦死亡；血液系統衰竭：DIC不能糾正引起廣泛出血或無法手術糾正的在血管出血；肝功能衰竭：不能糾正的肝性腦病或肝腎綜合癥；腎功能衰竭：腎衰所致嚴重酸中毒或高鉀血癥或高鈣血癥引起心臟驟停；中醫辨證屬熱毒內旺、陰虛火熾者。

1.5 治療方法

2組患者入院后均按西醫常規對癥支持處理，如抗感染、擴容、維持酸堿及電解質平衡、機械通氣、糾正缺氧等措施，并積極治療原發病及清除誘發因素。治療組在以上基礎上，給予參附針(三九藥業)60 ml，ivdrip，qd+益氣活血合劑口服或鼻飼，藥物組成：黨參30～45 g，川芎15～30 g，三七粉6～12 g(沖服)，丹參15～30 g，制大黃6～9 g(后下)。飲片由青島市中醫醫院中藥房提供，煎藥室統一煎煮 2 次，混合藥液濃縮至 150 mL，真空包裝，分早晚 2 次服藥(三七粉沖服)。以14 d為1個療程，治療1個療程后進行觀察比較。

1.6 觀察指標及評價標準

1.6.1 臨床觀察 臨床療效及死亡率比較，以MODSE診斷標準中的各項指標為基礎制定療效判定標準。顯效：癥狀基本消失，失常的器官功能基本恢復正常；有效：癥狀明顯好轉，功能不全器官個數減少或由衰竭期轉為衰竭前期；無效：癥狀無改善且各器官功能指標無變化或惡化，患者死亡默認為無效，并比較2組治療后死亡率。APACHEⅢ評分比較，對急性生理功能和慢性健康疾病狀況的各項參數于治療前治療后進行評分比較；陽虛血瘀證評分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，癥狀分無、輕、中、重 4 級,主要癥狀分別記 0、2、4、6 分，次要癥狀記0、1、2、3分，于治療前后各評價1次。

1.6.2 炎性指標觀察 腫瘤壞死因子(TNF-a)觀察:留取患者治療前后空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附測定法(enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA)檢測血漿TNF-a水平進行前后比較。超敏C反應蛋白(hs-CRP)觀察，留取患者治療前及治療后空腹靜脈血，應用免疫比濁法測定血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平進行比較。

1.6.3 安全性評價 觀察2組患者用藥期間出現藥物過敏、藥物引起的嘔吐等不良反應等情況。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 臨床觀察結果

2.1.1 臨床療效及死亡率比較 表1示，治療組顯效率、總有效率分別為71.74%、86.95%，對照組顯效率、總有效率分別為36.47%、75%，2組顯效率及總有效率比較差異有統計學意義(P<0.01，P<0.05)；2組病人治療后死亡情況比較，經卡方檢驗治療組死亡率明顯低于對照組，2組差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 2組療效、死亡情況比較[例(%)]

2.1.2 APACHEⅢ評分及陽虛血瘀證型評分比較 表2示，2組治療前后APACHEⅢ評分及陽虛血瘀證型評分比較，2組患者治療前APACHA評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后2組患者APACHEⅢ積分較治療前明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05，P<0.01)，且治療后治療組積分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；陽虛血瘀證型治療前后評分比較，治療前2組患者積分比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后積分較治療前均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.01)，且治療后治療組積分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。

2.2 炎癥因子

2.2.1 2組患者治療前后血清 hs-CRP、TNF-a水平比較 表3示，2組患者治療前血清 hsCRP、TNF-a水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；2組患者治療后血清hs-CRP及治療組TNF-a水平均明顯降低，且治療組明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，對照組TNF-a水平較治療前下降不明顯，差異無統計學意義。

2.3 安全性觀察2組患者治療期間均無明顯不良反應出現

3 討論

現代醫學雖對其進行了較為深入的研究，但就其發病機制而言，尚沒有完全與多器官功能不全綜合癥(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)區分開來，全身炎癥反應是目前較為公認的MODSE發病機制[9]，但在這一發病機制理論指導下，尚無一種相關的介質拮抗、抗體能夠真正地通過臨床試驗，其主要治療仍是以對不全的器官功能對癥支持為主，且療效欠佳，聯合中醫藥治療是其重要的研究方向之一[3]。

既往研究表明，MODSE發生發展的內在基礎是陽氣虧虛、臟腑衰弱，陽虛臟腑失養、絡脈阻滯是其中心病機。為加強治療中對MODSE中心病機的針對性，在本研究中采用參附注射液聯合益氣活血合劑治療MODSE陽虛血瘀證患者，研究結果表明，治療組的顯效率及總有效率均明顯高于對照組。從APACHEⅢ來看，2組治療前后量表積分比較差異有統計學意義(P<0.05，P<0.01)，也提示治療組與對照組均能對多器官功能不全具有改善作用。2組治療后APACHE評分表明(P<0.05)，比較治療組對患者病情改善具有更為明顯的優勢，證型評分比較也說明治療組可以更好地從整體改善患者癥情。MODSE患者死亡率高，通過死亡率比較也表明，治療組能更有效地降低患者的死亡率，中藥參與治療MODSE的優勢明顯。許多研究表明，TNF-a在多種臟器功能不全中有明顯升高[10-11]，且TNF-a也是MODSE發生發展的始動因素之一[12]。C-反應蛋白 (c-reactive protein, CRP)是一種在急性炎癥時出現的典型急性時相蛋白，研究表明其與全身炎癥反應綜合征、多器官功能障礙的發生發展有著密切關系[8]。本研究中治療組可以明顯降低患者hs-CRP、TNF-a水平，說明中藥可能從細胞因子方面治療及改善MODSE患者預后，對于MODSE發生發展機制探討具有一定的提示意義。

參附湯出自《圣濟總錄》卷五十九，具有回陽、益氣、救脫之功，而采用現代制藥技術研制而成的參附注射液具有與湯劑相仿的效果，已成為中醫藥臨床治療急危重癥的重要針劑之一。大量的文獻報道證實，參附注射液可以應用于多種急危重癥，對多種臟器具有良好的保護作用。如對陽虛型心力衰竭有較好的療效[13],可以提高肺部炎癥患者的血清免疫球蛋白水平[14],對腎臟內皮細胞功能具有保護作用[15]。有報道表明，其對缺血再灌注損傷大鼠的肝臟也有一定的保護作用，同時對腎上腺、甲狀腺功能不全等內分泌器官的治療作用[16]在危重癥治療上具有重要意義。益氣活血合劑方含黨參、川芎、三七粉、丹參、大黃等，方中黨參甘、平，具有健脾益肺、補血生津之效；川芎辛溫活血行氣、祛風止痛；三七甘微苦而溫，具有化瘀止血、活血定痛作用；丹參活血調經、祛瘀止痛、涼血消癰、除煩安神；大黃苦寒攻積瀉下、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經。綜觀此方組合，其寒熱并用，陰陽平調，攻補中兼攻，共同發揮益氣、活血、祛瘀、固脫之效。從藥理研究方面發現，方中中藥有效成分人參皂苷、三七總皂苷等既干擾血栓形成，也具有抗炎、抗氧化、增強機體免疫力、保護肝腎功能等功效[17]。研究表明，川芎嗪丹參酮均可改善微循環，調整血小板，減少缺血性再灌注損傷等[18-19]?，F代藥理研究證實，大黃具有有瀉下、活血、止血、利膽退黃等藥理作用，在治療急性胰腺炎、膽囊炎、腸梗阻、腸道菌群移位引起的感染等多種急危重癥方面均有一定的治療作用[20]。參附注射液與益氣活血合劑合用，既可以發揮參附注射針劑作用迅捷之功，又可充分發揮益氣活血合劑作用較為全面之效。

綜上所述，針對MODSE陽虛血瘀患者，在西醫對癥支持治療的基礎上，加用參附注射液及合用益氣活血合劑可以多方面、多環節發揮治療作用，提高對MODSE的療效，值得進一步在臨床推廣與研究。