重癥新型冠狀病毒肺炎患者早期預警因素的分析

劉勇進 范銀強 鄧西龍 黃煌 蔡水江 劉瑩 李幼霞 梁桐 杜淑華 雷春亮

廣州市第八人民醫院重癥醫學科（廣州510440）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者臨床表現多樣，發熱、咳嗽、胸悶、腹瀉、乏力、精神胃納差等［1］，不具典型性，進展為重癥者氣促加重，氧合下降，CT病灶加重，危重患者需要有創輔助通氣，甚至因嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiration syndrome，ARDS）或多器官功能衰竭死亡。如何在早期，在普通型COVID-19 患者中識別重癥進展顯得尤為重要，現有指南指出重癥指標為指脈氧、氧合指數、胸部CT 進展［2］，但出現以上變化的患者一般已是疾病進展期。本文旨在尋找早期有價值指標，且通過一定病例數及符合條件入選患者進行對比統計，通過篩選及臨床觀察，選取了淋巴細胞（lymphocyte，LYM）、C 反應蛋白（C-reacitve protein，CRP）、血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）、乳酸（lactic acid，LAC）、嗜酸粒細胞（eosinophil，EOS）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、病毒載量、發病就診時間指標來評估是否預示進展為重癥可能，從而為臨床醫師評估患者提供早期有價值的指標，進行早期干預，減少重癥發生。

1 對象與方法

1.1 研究對象本研究為回顧性研究，研究對象為2020年1-3月廣州市第八人民醫院住院患者73例，納入患者均為COVID-19（普通型），住院期間轉化為重型和危重型的患者分為A 組，出院仍為普通型的患者分為B 組。

1.2 診斷標準及分型納入標準：（1）具有流行病學史；（2）臨床表現發熱和/或呼吸道癥狀或新型冠狀病毒肺炎影像學特征；（3）實時熒光定量聚合酶鏈式反應檢測新型冠狀病毒核酸陽性。病例分型：（1）普通型：具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現；（2）重型：成人符合下列任何一條：①出現氣促，呼吸頻率≥30 次/min；②靜息狀態下，指氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg；④肺部影像學顯示24～48 h 內病灶明顯進展＞50%者按重型管理；（3）危重型：符合以下情況之一者：①出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；②出現休克；③合并其他器官功能衰竭需重癥監護治療［2］。排除標準：年齡＜18歲；其他病源導致肺部感染、慢性阻塞性肺病、肺纖維化患者；心臟疾病患者；腫瘤患者；自身免疫性疾病患者。

1.3 研究指標LYM、CRP、SAA、LAC、EOS、LDH、病毒載量、發病就診時間指標入院初始值及住院期間的極值（最高或最低值）。

1.4 統計學方法采用SPSS 23.0 統計軟件進行分析。所有數據均行正態性及方差齊性檢驗，符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示，組間均數比較采用LSD-t檢驗。偏態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般情況選取2020年1-3月廣州市第八人民醫院住院COVID-19（普通型）患者73 例，男37 例，女36 例，平均（52.22±15.61）歲；住院期間轉化為重型和危重型的患者32 例，分為A 組，出院仍為普通型的患者41 例，分為B 組；A 組平均（60.06±13.35）歲，B 組平均（46.10±14.59）歲，兩者差異有統計學意義（P＜0.001）；A 組發病至就診天數為（5±3.45）d，B 組發病至就診天數為（4.34±2.51）d，兩者差異無統計學意義（P=0.34）；發病至轉為重癥或危重癥天數為（10.03±3.96）d，其中轉為重癥例數22 例，轉為危重癥例數10 例；A 組中入院后行咽拭子核酸陽性22 例（68.75%），B 組中入院后行咽拭子核酸陽性27 例（65.85%），兩者差異無統計學意義；A 組治療期間復查咽拭子核酸陽性13 例（40.63%），B 組治療期間復查咽拭子核酸陽性6 例（14.63%），兩者差異有統計學意義（P=0.03）。見表1。

2.2 A、B 組各觀察指標入院初始值比較A、B 組除乳酸外，其余各指標比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 A、B組住院期間各觀察指標極值比較A、B組各觀察指標比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 A 組各觀察指標入院初始值與住院期間極值比較A 組入院初始值與住院期間極值除SAA、EOS 外，其余各指標比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.5 B 組各觀察指標入院初始值與住院期間極值比較B 組各觀察指標入院初始值與住院期間極值比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

2.6 重癥和危重癥患者住院期間各觀察指標極值比較將A 組中患者再進行亞組分析，分為重癥和危重癥組，重癥和危重癥患者住院期間各觀察指標極值比較，僅LYM、CRP、LDH 三者差異有統計學意義（P＜0.05）。見表6。

3 討論

本研究納入73 例COVID-19 患者，根據患者住院期間病情是否進展分為重癥組（A 組）和普通組（B 組），A、B 組平均年齡兩者差異有統計學意義（P＜0.001），A 組患者年齡明顯高于B 組，說明高齡是重癥COVID-19 患者易感因素之一；A、B 組發病至就診天數兩者差異無統計學意義（P=0.34），這些可能與人民防控意識增強、有癥狀能及時就醫排查、中國疾病預防控制中心溯源隔離等防疫措施落實到位有關。A、B 組中入院后行咽拭子核酸檢查陽性率兩者無統計學差異，但治療期間復查咽拭子核酸陽性率A、B 組差異有統計學意義（P=0.03），A 組明顯高于B 組，此結果說明重癥患者體內病毒存留的時間可能更長，需引起注意，但因患者發病時間、初期核酸檢測時間及復查間隔時間不統一，統計數據僅作參考。

表1 A、B 組一般情況Tab.1 Basic information between group A and B 例（%）

表2 A、B 組各觀察指標入院初始值比較Tab.2 The comparation of the initialfactors between group A and B M（P25，P75）

表3 A、B 組住院期間各觀察指標極值比較Tab.3 The comparation of the extreme values of factors between group A and B

根據目前有限的尸檢和穿刺組織病例觀察，COVID-19 主要損傷患者肺臟及免疫系統，免疫組化染色顯示脾臟和淋巴結內CD4+T 和CD8+T 細胞減少［2］。淋巴細胞由淋巴器官產生，是機體免疫應答功能的重要細胞成分，免疫反應的核心。本研究因早期未行淋巴細胞亞群分析，故選用血常規中淋巴細胞進行分析。A 組入院LYM 初始值均低于B 組入院初始值，且住院期間A 組LYM 值顯著低于B 組；同組不同時間比較，A 組住院期間LYM 值顯著低于入院初始值，而B 組同組不同時間比較則無統計學差異；將A 組中患者再進行亞組分析，結果顯示危重患者住院期間LYM 低于重癥患者。多篇臨床特征分析［1，3-4］均示新冠患者淋巴細胞下降，重癥患者淋巴細胞呈現更低下的結果，與本研究相符。說明淋巴細胞初始值及其變化趨勢可作為重癥、危重癥患者預警指標。

表4 A 組各觀察指標入院初始值與住院期間極值比較Tab.4 The comparation of the initial factors and the extreme values ones in group A ±s

表4 A 組各觀察指標入院初始值與住院期間極值比較Tab.4 The comparation of the initial factors and the extreme values ones in group A ±s

注：LYM，淋巴細胞；CRP，C 反應蛋白；SAA，血清淀粉樣蛋白A；LAC，乳酸；EOS，嗜酸粒細胞；LDH；乳酸脫氫酶。各指標正常值范圍及單位：LYM：（1.1～3.2）×109/L，CRP：＜10 mg/L，SAA：＜10 mg/L，LAC：（0.5～1.6）mmol/L，EOS：（0.02～0.52）×109/L，LDH：（120～250）U/L

指標LYM（×109/L）CRP（mg/L）SAA（mg/L）LAC（mmol/L）EOS（×109/L）LHD（U/L）入院時（n=32）1.17±0.54 29.68±20.64 209±72 1.99±1.30 0.012±0.03 289±116住院期間（n=32）0.61±0.31 73.10±43.59 225±82 3.40±1.83 0.003±0.008 421±207 P 值＜0.001＜0.001 0.436 0.001 0.066 0.003

表5 B 組各觀察指標入院初始值與住院期間極值比較Tab.5 The comparation of the initial factors and the extreme values ones in group B ±s

表5 B 組各觀察指標入院初始值與住院期間極值比較Tab.5 The comparation of the initial factors and the extreme values ones in group B ±s

注：LYM，淋巴細胞；CRP，C 反應蛋白；SAA，血清淀粉樣蛋白A；LAC，乳酸；EOS，嗜酸粒細胞；LDH，乳酸脫氫酶。各指標正常值范圍及單位：LYM：（1.1～3.2）×109/L，CRP：＜10 mg/L，SAA：＜10 mg/L，LAC：（0.5～1.6）mmol/L，EOS：（0.02～0.52）×109/L，LDH：（120～250）U/L

指標LYM（×109/L）CRP（mg/L）SAA（mg/L）LAC（mmol/L）EOS（×109/L）LHD（U/L）入院初始值（n=41）1.57±1.06 17.3±15.7 39±52 1.93±1.04 0.04±0.07 218±82住院期間極值（n=41）1.38±0.46 21.16±21.16 33±48 2.19±0.66 0.04±0.05 235±75 P值0.31 0.36 0.600 0.13 0.950 0.350

表6 重癥和危重癥患者住院期間各觀察指標極值比較Tab.6 The comparation of the extreme values of factors between severe and critical patient ±s

表6 重癥和危重癥患者住院期間各觀察指標極值比較Tab.6 The comparation of the extreme values of factors between severe and critical patient ±s

注：LYM，淋巴細胞；CRP，C 反應蛋白；SAA，血清淀粉樣蛋白A；LAC，乳酸；EOS，嗜酸粒細胞；LDH，乳酸脫氫酶。各指標正常值范圍及單位：LYM：（1.1～3.2）×109/L，CRP：＜10 mg/L，SAA：＜10 mg/L，LAC：（0.5～1.6）mmol/L，EOS：（0.02～0.52）×109/L，LDH：（120～250）U/L

指標LYM（×109/L）CRP（mg/L）SAA（mg/L）LAC（mmol/L）EOS（×109/L）LHD（U/L）重癥患者（n=22）0.74±0.28 57.37±28.55 209±86 3.33±1.93 0.003±0.006 373±128危重癥患者（n=10）0.33±0.14 112.63±47.38 271±61 3.77±1.59 0 565±291 P 值＜0.01＜0.01 0.097 0.53 0.130 0.020

COVID-19 患者中炎癥反應是其主要病理過程，炎癥細胞因子風暴更是COVID-19 患者向重型或危重型發展的重要因素［5］。細胞因子風暴導致肺及多器官功能損傷及功能衰竭，可能是COVID-19 患者病情突然加重和死亡主要原因［16］。本研究選取了SAA 和CRP 反應患者炎癥狀態。SAA 是組織淀粉樣蛋白A 的前體物質，當人體處于炎癥、疾病活動期和大面積組織損傷時快速升高，并在疾病的恢復期迅速下降［6］；CRP 是炎癥及組織損傷的一種非特異性反應產物，也是機體受到損傷或發生各種急慢性炎癥后的一種敏感反應蛋白［7］。CRP 被公認為有價值的炎癥診斷指標之一。兩者結合在病毒感染輔助診斷方面尤其有優勢，可表現為CRP 不高，SAA 升高明顯［8］。本研究中A 組CRP、SAA 初始值均高于B 組，且住院期間CRP、SAA 值也顯著高于B 組；同組不同時間比較，A組住院期間CRP 值顯著高于入院初始值，SAA 差異則無統計學意義，而B 組住院期間CRP、SAA值與初始值比較差異則無統計學意義；將A 組中患者再進行亞組分析，危重患者住院期間CRP高于重癥患者，SAA 差異則無統計學意義。SAA初始值與極值比較差異無統計學意義，可能跟入院時患者SAA 均升高明顯，且檢驗上限值為200，導致高限值無法統計導致。本研究中SAA升高幅度明顯高于CRP，兩者聯合可作為新型冠狀病毒感染早期輔助診斷，同時對危重進展有預警作用。

乳酸是糖代謝的中間產物，在呼吸衰竭或者循環障礙時，出現組織細胞缺氧，引起體內乳酸水平升高，臨床上檢測血乳酸濃度，可對疾病的嚴重程度及預后進行判斷。COVID-19 主要引起深部氣道肺泡損傷為特征的炎性反應，滲出性反應較SARS明顯［9］。本研究A、B組LAC初始值對比差異無統計學意義，但住院期間LAC 極值差異卻有統計學意義，A組明顯高于B組；A組內LAC初始值與極值對比差異有統計學意義，而B組內則無差異，重癥與危重癥極值差異亦無統計學意義。該數據說明可能COVID-19患者入院早期未表現出組織水平上缺氧，但隨著病情進展，A組中LAC顯著升高，前后差異有統計學意義，而B組病情平穩，未出現LAC升高。重癥與危重癥患者LAC極值無差異，可能與后期兩者乳酸均明顯升高有關，不能反映兩者差值。故認為治療過程LAC 升高提示病情加重，預示重癥可能，應當引起重視，注意及時氧療、調整給氧方式、改善循環灌注及患者配合程度等，以防進一步發展為ARDS及膿毒性休克。

有研究［10-12］證實，EOS 在診斷膿毒癥、評估危重患者病情嚴重程度、預測慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者預后等方面，均可作為較好的預測指標。本研究觀察到大多數COVID-19 患者EOS均有下降的表現。EOS是白細胞的組成部分，與其他粒細胞一樣來源于骨髓的造血干細胞，同時也是免疫反應過程中極為重要的細胞，可以釋放顆粒中的內容物，引起組織損傷，促進炎癥進展。有文獻指出成熟EOS 可作為抗原呈遞細胞，從而活化T 淋巴細胞，產生更多炎癥介質。本文數據中顯示A、B組初始EOS 值及A、B 組住院期間極值EOS 差異均有統計學意義；而A 組內初始值及極值、重癥與危重癥患者極值差異均無統計學意義，可能與重癥患者初始EOS 明顯降低有關（接近0 水平），導致差異無統計學意義。COVID-19 的EOS 下降具體機制不明確，可能為病毒對免疫系統破壞、侵犯骨髓組織導致造血功能影響、EOS 遷移等，但EOS 在免疫、促炎作用應該引起重視。故認為EOS 明顯下降預示COVID-19患者病情有嚴重的可能。

血清乳酸脫氫酶存在于機體所有組織細胞的胞質內，細胞壞死過程中細胞被破壞，細胞膜通透性增加，釋放乳酸脫氫酶，導致血清乳酸脫氫酶濃度升高［14］。因此，通過檢測LDH 水平反映機體細胞壞死嚴重程度，當肺組織受損明顯時，血清LDH水平升高，而且血清LDH 水平升高程度可推測患者病情［15］。丁彥青等［16］從既往嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）患者尸檢病理變化中認為SARS 是一個由病毒引起全身多器官損傷性疾病，肺是主要損傷的靶器官［16］，COVID-19 同樣損傷肺臟器官。本研究中A、B 組LDH 初始值對比，A、B 組LDH 極值對比，A 組內LDH 初始值與極值對比，重癥和危重癥對比差異均有統計學意義。陳實等［4］發現重型/危重型患者LDH 明顯高于普通型患者，與本研究結果相符合。說明新冠患者若出現LDH 水平升高，病情有往嚴重方向發展趨勢。

綜上所述，COVID-19患者中免疫損傷及炎癥水平變化，早期細胞水平上損傷，在重癥及危重癥患者中均表現明顯，臨床指標中高齡、病毒持續陽性時間、LYM、LDH、SAA、CRP 初始值及變化趨勢、LAC變化趨勢、EOS 持續低水平等，可作為COVID-19患者重癥及危重癥早期預警指標。