獨活寄生合劑治療絕經后骨質疏松合并膝關節骨性關節炎對骨代謝的影響

李璘麟，周小莉，謝婷婷，熊 川

（1.貴陽中醫學院研究生院，貴州 貴陽 550002；2.重慶市中醫院，重慶 400021）

絕經后骨質疏松（Postmenopausal osteoporosis，PMOP）和膝關節骨性關節炎（Knee-Osteoarthritis，KOA）是臨床常見的與衰老有密切關系的退行性病變[1]。在絕經女性人群中兩種疾病常伴發，全世界60%的絕經婦女面臨著這兩大疾病的威脅[2]。

盡管PMOP與OA的關系一直存在較多的爭議，但越來越多的研究證明[3-4]，在絕經后的中老年女性中，這兩種疾病呈正相關，其潛在的發病機制及共同的治療靶點是目前研究的熱點。PMOP發生于絕經后女性，絕經后體內雌激素水平的降低導致骨轉換加速，骨吸收速率大于骨形成速率，進而引起骨組織代謝的負平衡狀態[5]。研究發現，KOA也存在雌激素水平的降低，與PMOP類似的高轉換型骨代謝紊亂，所以高轉換型骨代謝紊亂可能是PMOP與OA發病的共同發病機制[6]。

PMOP屬中醫“骨痿”“痿證”范疇，病位在骨，為腎所主。KOA屬于中醫“膝痹”“骨痹”范疇，病位在筋，為肝所主。肝腎不足、筋骨失養是PMOP與KOA的共同病機，補益肝腎、強筋健骨為PMOP與OA的共同治則。獨活寄生合劑是我院的院內制劑，是沿用古方經現代工藝生產而成，其功能主治與獨活寄生湯完全一致。前期研究發現，獨活寄生合劑聯合鹽酸氨基葡萄糖膠囊治療肝腎虧虛型KOA可明顯提高臨床療效，減輕骨髓水腫[7]。本研究用獨活寄生合劑治療PMOP合并KOA，觀察其對骨代謝的影響，報道如下。

1 臨床資料

共60例，均為我院2018年10月至2019年7月診斷為PMOP合并KOA并且中醫辨證為肝腎虧虛型的患者，按隨機數字表法分為對照組和治療組各30例。完成實驗，對照組28例，治療組29例，脫落3例。對照組平均年齡（58.9±5.1）歲，平均病程（4.1±2.7）年，骨密度T值（-2.9±0.4），KOA西大略湖-麥克馬斯特（The Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC）[11]（88.5±8.4）分。治療組平均年齡（57.6±4.3）歲，平均病程（4.5±3.1）年，骨密度T值（-2.8±0.1），KOA西大略湖-麥克馬斯特（90.7±8.4）分。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

診斷標準：PMOP參照WHO推薦的診斷標準[8]。正位L1～L4骨密度平均值、髖部骨密度平均值低于同性別、同種族正常人骨峰值2.5個標準差為骨質疏松（T＜2.5SD）。KOA參照《骨關節炎診斷及治療指南》[9]中KOA的分類標準。①近1個月大多數時間有膝關節疼痛；②有骨摩擦感；③晨僵時間小于等于30min；④年齡大于等于38歲；⑤有骨性膨大。滿足①②③④或①②⑤或①④⑤可診斷KOA。放射學、實驗室標準：①近1個月大多數時間有膝關節疼痛；②X線提示骨贅形成；③關節液檢查符合OA；④年齡大于等于40歲；⑤晨僵小于等于30min；⑥有骨摩擦感。滿足①②或①③⑤⑥或①④⑤⑥可診斷KOA。中醫癥候標準按中華中醫藥學會頒布的《中醫內科常見疾病診療指南》[10]中的肝腎虧虛證診斷標準。①主癥為關節疼痛，腰膝酸軟，萎弱乏力；②次癥為骨節肥大，活動不利，運動牽強，舌淡紅苔薄白，脈滑或弦。

納入標準：①50～70歲絕經后女性；②同時符合PMOP診斷標準、KOA診斷標準和肝腎虧虛證候標準；③簽署知情同意書，經過醫院倫理委員會審核通過。

排除標準：①并發病影響到關節如類風濕關節炎、銀屑病、硬皮病、急性創傷等；②合并嚴重心腦血管、內分泌系統、神經系統疾??；③無法簽署知情同意書。

2 治療方法

對照組予以鹽酸氨基葡萄糖膠囊（奧泰靈，由香港澳美制藥廠生產，醫藥產品注冊證號HC20090009）0.75g，每日2次，口服。碳酸鈣D3片[鈣爾奇D，蘇州立達制藥有限公司生產，批準文號（95）衛藥準字X-83號]600mg，每日2次，口服。

治療組予以獨活寄生合劑（重慶市中醫院院內制劑，由獨活、桑寄生、杜仲、牛膝、細辛、秦艽、茯苓、肉桂心、防風、川芎、人參、甘草、當歸、芍藥、干地黃組成，批準文號渝藥制字Z20130001）20mL，每日3次，口服。

兩組均4周為一療程，連續服用2個療程。

3 觀察指標

安全性觀察：檢測三大常規、肝腎功能、心電圖，不良事件。

VAS評分和WOMAC評分：主要以疼痛程度分級，總分10分，分值越高，說明患者疼痛越明顯。WOMAC評分記錄關節痛 ，包括自我評價靜息痛、下蹲痛、活動痛和被動活動痛，按10cm標尺計分，無痛為0分，最重為l0分，總分用24個組成項目的積分表示?？偡中∮?0分為輕度，80～120分為中度，大于120分為重度。

中醫證候積分：根據《中醫內科常見疾病診療指南》肝腎虧虛證分級量化表制定評分表，觀察關節疼痛、腰膝酸軟、頭昏耳鳴、神疲乏力、畏寒肢冷等中醫證候，按無、輕、中、重度分別計0、2、4、6分，并計算中醫證候積分。

檢測指標：ELISA法檢測骨代謝指標，抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP-5b）、骨堿性磷酸酶（BALP）、I型前膠原氨基端前肽（PINP）的變化，試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司提供。

用SPSS17.0統計學軟件進行分析，計數資料用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示、用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

4 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]。臨床緩解：臨床癥候消失，關節活動功能恢復正常，改善程度大于等于95%。顯效：臨床癥候明顯改善，關節活動功能基本恢復正常，改善程度70%～94%。有效：臨床癥候均有好轉，關節活動功能好轉，改善程度30%～69%。無效：臨床癥候無明顯好轉，甚或加重，改善程度小于30%。

5 治療結果

兩組臨床療效見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

兩組VAS評分、WOMAC評分及中醫證候評分見表2。

表2 兩組治療前后VAS評分、生活質量及中醫證候積分比較 （分，±s）

表2 兩組治療前后VAS評分、生活質量及中醫證候積分比較 （分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

對照組（28例） 治療組（29例）治療前 治療后 治療前 治療后VAS評分 5.09±0.73 3.68±0.53* 5.16±0.95 3.42±0.65*WOMAC評分 88.72±7.90△ 74.57±5.86*90.25±7.70△ 67.72±6.83*△中醫證候積分15.07±3.52 13.36±4.4616.51±4.21 8.48±1.80*△觀察指標

兩組骨代謝指標見表3。

表3 兩組骨代謝指標比較 （±s）

表3 兩組骨代謝指標比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

對照組（28例） 治療組（29例）治療前 治療后 治療前 治療后TRACP-5b（mg/L） 4.33±0.60 3.53±0.43* 4.40±0.52 3.64±0.94*BALP（μg/L） 22.57±3.8016.81±2.41*21.73±3.2118.35±3.51*△PINP（μg/L） 0.95±0.14 0.75±0.10* 0.98±0.17 0.67±0.14*△觀察指標

6 討 論

腎藏精而主骨，肝藏血而主筋，肝腎同源，精血互生，筋骨相連。絕經后肝腎虧虛，腎精漸耗，肝陰不足，肝腎虧虛則精血不足，筋骨失養，虛損若得不到及時治療，氣虛無力推動血行，瘀血內生，風寒濕外感侵襲關節肌肉，導致KOA和PMOP。有實驗根據“肝腎同源”理論對KOA和PMOP進行異病同治的實驗理論基礎發現，KOA從早期開始即存在與PMOP類似的高轉換型骨代謝紊亂，而POMP中后期也會出現類似KOA的軟骨退變[6]。所以，高轉換型骨代謝紊亂可能在KOA和POMP的發病中具有同樣重要的作用，這可能是KOA和POMP異病同治的理論基礎。研究結果提示，PMOP合并KOA患者骨代謝指標TRACP-5b、BALP、PINP均呈升高趨勢。

獨活寄生湯出自《備急千金要方》，具有祛風濕、止痹痛、益肝腎、補氣血等功效，原文記載“治腰背痛，獨活寄生湯。夫腰背痛者，皆猶腎氣虛弱，臥冷濕地當風所得也，不時速治，喜流入腳膝，為偏枯冷痹緩弱疼重，或腰痛攣腳重痹，宜急服此方”。方中獨活善治伏風，除久痹，且性善下行，以祛下焦與筋骨間的風寒濕邪。細辛長于搜剔陰經之風寒濕邪，又除經絡留濕。秦艽祛風濕，舒筋絡而利關節。桂心溫經散寒，通利血脈。防風祛一身之風而勝濕。桑寄生、杜仲、牛膝補益肝腎而強壯筋骨，且桑寄生兼可祛風濕，牛膝尚能活血以通利肢節筋脈。當歸、川芎、地黃、白芍養血和血，人參、茯苓、甘草健脾益氣。諸藥合用，具有補肝腎、益氣血之功。加味獨活寄生合劑能夠有效緩解膝關節骨性關節炎癥狀，同時能夠降低炎性因子關節液中白細胞介素-1（IL-1）、NO、Sox9及膠原蛋白（Co11agenⅡ）中蛋白的含量，促進關節軟骨的增殖修復[18]。研究發現，獨活寄生合劑治療肝腎虧虛型PMOP合并KOA可調節異常的骨代謝指標TRACP-5b、BALP、PINP，且對TRACP-5b、PINP的調節優于碳酸鈣D3片及鹽酸氨基葡萄糖膠囊。